EL ACETATO DE MEDROXIPROGESTERONA (MPA) REGULA LA CAPACIDAD MESTASTÁSICA DE CÉLULAS DE CARCINOMA MAMARIO MEDIANTE EFECTOS NO GENÓMICOS DEL RECEPTOR DE PROGESTERONA (RP)

CARNEVALE R; SCHILLACI R; URTREGER A; PROIETTI CJ; RIVAS MA; ROSEMBLIT C; BEGUELIN W; PELUFFO G; CHARREAU EH; BAL DE KIER JOFFÉ E; ELIZALDE PV

Mar del Plata

Congreso; Reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2006

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

La progesterona regula diversos efectos biológicos en forma independiente de la actividad transcripcional de su receptor. En el presente trabajo se estudió la capacidad del MPA de regular la proliferación celular, la actividad de proteasas y el fenotipo metastásico de las células de carcinoma mamario murino LM3 en forma independiente de la actividad transcripcional del RP. Las células LM3 fueron transfectadas en forma transiente con el RP (LM3-RP), con una mutante transcripcionalmente inactiva (LM3-RPi) o con una mutante que es incapaz de activar vías de transducción de señales (LM3-RPs). El tratamiento con MPA (10nM) por 24hs aumentó la proliferación celular un 43±3% en las LM3-RP y en las LM3-RPi, mientras que  no se observaron diferencias en la proliferación de las LM3-RPs. Además, se analizó la regulación de la actividad del activador de plasminógeno tipo uroquinasa (uPA) por MPA mediante zimografías de caseína y plasminógeno. El tratamiento con MPA por 24hs disminuyó la actividad de uPA en las LM3-RP (35±4%), en las LM3-RPi (37±5%) y en las LM3-RPs (26±5%). La regulación de la actividad de proteasas y la proliferación celular por MPA fue revertida por la presencia del antiprogestáno RU486 y por inhibidores específicos de las vías de Erk1/2 y PI3K/Akt en las LM3-RP y RPi. Finalmente, se evaluó la capacidad de las células LM3-RP, RPi y RPs de formar metástasis experimentales in vivo mediante inyección e.v. y recuento de metástasis pulmonares a los 28 días. La expresión del RP disminuyó significativamente (p<0.05) el número de metástasis de las LM3-RP, de las LM3-RPi y de las LM3-RPs respecto a las LM3 wt. La administración de MPA aumentó (p<0.05) el número de metástasis de las LM3-RP y las LM3-RPi mientras que no modificó el de las de LM3-RPs. Estos resultados demuestran por primera vez que los progestágenos regulan la capacidad metastásica de células de carcinoma mamario en forma independiente de la actividad transcripcional del RP.