INVESTIGADORES
ROSEMBLIT Cinthia
congresos y reuniones científicas
Título:
La activación transcripcional de NF-κB por TNF-, induce ciclina D1 y BCL-XL y es mediada por el TNFR1 en un adenocarcinoma mamario murino
Autor/es:
RIVAS MA; CARNEVALE R; ROSEMBLIT C; PROIETTI CJ; BEGUELIN W; CHARREAU EH; ELIZALDE PV; SCHILLACI R
Lugar:
Buenos Aires
Reunión:
Jornada; XXII Jornadas Nacionales de Oncología del Instituto ?Ángel H. Roffo; 2006
Institución organizadora:
Instituo Angel H. Roffo
Resumen:
Previamente demostramos que el TNF induce la proliferación de células de
cáncer de mama murino C4HD y humano T47D a través de la activación de
las vías Erk1/2, JNK y PI-3K/Akt.
En este trabajo investigamos la participación del TNFR1 y TNFR2 en la
activación de las vías, en la inducción de NFkB y en la proliferación
celular. Utilizamos tres mutantes de TNF, con capacidad de unirse
selectivamente al TNFR1 (R1-TNF), TNFR2 (R2-TNF) murinos o a ambos
receptores (R1R2-TNF), y determinamos la activación de cada vía en
células C4HD por Western blot (WB). El R1-TNF indujo la estimulación de
Erk1/2, JNK y Akt, similar a la obtenida con R1R2-TNF y TNF. El R2-TNF
activó a Erk1/2 y débilmente a JNK y Akt. En ensayos de proliferación,
el R1-TNF aumentó la proliferación un 49,3 ± 0,1%, el R2-TNF un 14,2 ±
0,1% y el R1R2-TNF indujo un efecto similar al del TNF. Para evaluar la
actividad transcripcional de NFkB, transfectamos de manera transiente a
las células C4HD y T47D con una construcción kB-luc. Al tratarlas con
TNF, la actividad aumentó 3,29 ± 0,30 y 3,94 ± 0,29 veces,
respectivamente. El TNF indujo la fosforilación en Ser 32/36 de IkB y la
translocación al núcleo de la subunidad p65 de NFkB (WB).El R1-TNF y el
R1R2-TNF activaron a NFkB de forma similar al TNF y el R2-TNF lo hizo
1,6 ± 0,2 veces. El bloqueo de JNK (SP600125) y Akt (Ly294002), inhibió
por completo la activación de NFkB y el bloqueo de Erk1/2 (PD98059) la
inhibió en forma parcial en ambos tipos celulares. El TNF indujo un
aumento de ciclina D1 y de BclXL (WB), genes blancos del NFkB. El
tratamiento con Bay11-7012, inhibidor de IkB, bloqueó la expresión de
estas proteínas y la proliferación inducidas por TNF en células C4HD y
T47D.
Estos hallazgos demuestran que la proliferación de carcinomas mamarios
inducida por TNF procede principalmente a través del TNFR1 que señaliza
por las vías Akt y JNK activando a NFkB, siendo este factor
