La expresión y activación de Stat3 por Heregulina (HRG) es inducida por un mecanismo dependiente del receptor de progesterona (PR) en ausencia de su ligando y es un punto de convergencia entre los progestágenos y ErbB-2 en el crecimiento de células de cán

ROSEMBLIT C; PROIETTI CJ; BEGUELIN W; CARNEVALE R; RIVAS MA; SUNDBLAD V; DIAZ FALQUE MC; TKACH M; CHARREAU EH; SCHILLACI R; ELIZALDE PV

Mar del Plata

Congreso; Reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2007

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Previamente demostramos que la HRG promueve la activación transcripcional de Stat3 (proteína transductora de la señal y activadora de la transcripción 3) en células C4HD provenientes de un adenocarcinoma mamario murino progestágeno-dependiente y en la línea celular de cáncer de mama humano T47D. En el presente trabajo estudiamos la participación de PR en dicho proceso. El tratamiento de las células con HRG durante 48 hs indujo un aumento significativo en la expresión de la proteína Stat3. Este aumento fue bloqueado tanto por el tratamiento con el antagonista de progestágenos RU486 como por transfección con RNA de interferencia (RNAi) para PR. Mediante ensayos de transfección transiente con un plásmido reportero conteniendo 4 copias de la secuencia de alta afinidad de Stat3, m67, demostramos que el bloqueo de PR (por RU486 o RNAi) inhibió la capacidad de HRG de inducir activación transcripcional de Stat3 en ambos tipos celulares. Estos resultados demuestran que para inducir la activación transcripcional de Stat3 por HRG es necesaria la presencia de PR. A partir de estos resultados que muestran nuevamente que Stat3 es un efector de las vías de PR y HRG/ErbBs, realizamos ensayos en nuestro modelo experimental in vivo. Células C4HD transfectadas con el vector de expresión de la forma dominante negativa (DN) de Stat3, Stat3Y705-F, fueron inyectadas en ratones singeneicos en presencia del progestágeno sintético MPA y se midió el volumen tumoral. En este grupo hubo significativamente menor número de tumores y menor tasa de crecimiento tumoral con respecto a los grupos controles. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en los niveles de fosforilación del residuo S294 de PR,  ni de ErbB-2 entre los grupos experimentales. Nuestros resultados demuestran que Stat3 es un punto de convergencia entre las vías de las hormonas esteroideas y los factores de crecimiento. El bloqueo de Stat3 podría constituir una terapia más efectiva en el tratamiento contra el cáncer de mama.