EL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA PROMUEVE EL CRECIMIENTO IN VIVO DE UN TUMOR DE MAMA MURINO

RIVAS MA; TKACH M; CARNEVALE R; ROSEMBLIT C; PROIETTI CJ; BEGUELIN W; FRAHM I; CHARREAU EH; ELIZALDE PV; SCHILLACI R

Mar del Plata

Congreso; Reunión de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2007

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

Previamente demostramos que el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) induce la proliferación in vitro del adenocarcinoma mamario murino progestágeno dependiente C4HD, mediante la activación del factor de transcripción NF-kB. Con el objetivo de determinar si el TNF es capaz de promover el crecimiento in vivo del tumor C4HD, un fragmento de tumor (2 mm3) se inoculó en ratones hembras Balb/c y se inyectó s.c. 10 ng TNF/día cercano al sitio de la inoculación. La incidencia tumoral al día 15 fue del 76% (n=26) para los tratados con TNF, mientras que ningún ratón inyectado con vehículo desarrolló el tumor. Cuando los tumores alcanzaron un tamaño promedio de 60-70 mm3, los animales se dividieron al azar en cuatro grupos que recibieron: PBS, 10 ng TNF/día, 10 ng TNF/día + 100 ng del inhibidor de NF-kB Bay 11-7082 i.p./3 días o 10 ng TNF/día + vehículo i.p./3 días. La inhibición de NF-kB en el grupo TNF + Bay, resultó en una disminución del tamaño tumoral (50.7 ± 1.2 % vs los grupos tratados con TNF). Asimismo por histopatología (H&E), se evidenció una disminución del índice mitótico y del grado nuclear, y un aumento marcado de fibrosis. Se observó una disminución de la masa tumoral en los animales que recibieron PBS, poniendo en evidencia que este tumor requiere del TNF para su crecimiento. Mediante inmunohistoquímica en muestras de tumor tratado con TNF o TNF + vehículo se observó que la subunidad p65 de NF-kB se localizó en el núcleo de las células, mientras que en los tumores tratados con TNF + Bay, p65 permaneció en el citoplasma, demostrando así la efectividad del inhibidor. En extractos de tumores tratados con Bay + TNF se observaron menores niveles de ciclina D1 y Bcl-xL con respecto a los grupos de TNF o TNF + vehículo. Estos datos constituyen la primera evidencia de que el TNF cumple in vivo un importante rol como promotor tumoral en cáncer de mama y que el Bay podría ser usado como un agente quimioterápico para el tratamiento de un tumor establecido.