INVESTIGADORES
ROSEMBLIT Cinthia
congresos y reuniones científicas
Título:
El factor de necrosis tumoral alfa transactiva al receptor tirosina quinasa ErbB-2.
Autor/es:
RIVAS MA; TKACH M; BEGUELIN W; PROIETTI CJ; ROSEMBLIT C; SUNDBLAD V; DIAZ FALQUE MC; CHARREAU EH; SCHILLACI R; ELIZALDE PV
Lugar:
Mar del Plata, Provincia de Buenos Aires
Reunión:
Congreso; LIII Reunion Anual de la Sociedad Argentina de Investigacion Clinica (SAIC); 2008
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)
Resumen:
El Factor de Necrosis Tumoral Alfa
Transactiva a ErbB2 en c¨¦lulas de c¨¢ncer de mama Martin A Rivas, Mercedes
Tkach, Wendy Beguelin, Cecilia Proietti, Cinthia Rosemblit, Victoria Sundblad,
M. Celeste D¨ªaz Flaqu¨¦, Eduardo H. Charreau, Patricia V. Elizalde, Roxana
Schillaci. Instituto de Biolog¨ªa y Medicina Experimental, CONICET. Previamente
demostramos que el TNF¦Á induce la proliferaci¨®n del adenocarcinoma mamario
murino C4HD a trav¨¦s de la activaci¨®n de la quinasa Akt y el factor de
transcripci¨®n NF-¦ÊB. Dado que este tumor sobreexpresa ErbB2 y que el
mismo cumple un papel cr¨ªtico en la proliferaci¨®n de las c¨¦lulas C4HD,
nosotros hipotetizamos que podr¨ªan existir interacciones entre el TNF¦Á y
ErbB2. Nuestros hallazgos muestran que el tratamiento de las c¨¦lulas C4HD con
el inhibidor de ErbB2, AG825, bloque¨® la proliferaci¨®n inducida por el TNF¦Á.
Resultados similares se obtuvieron utilizando la l¨ªnea celular de c¨¢ncer de
mama humano SKBR3, ampliamente utilizada en el estudio de la sobreexpresi¨®n de
ErbB2. Adem¨¢s, el TNF¦Á indujo un aumento en la fosforilaci¨®n en
tirosina de ErbB2 en c¨¦lulas C4HD y SKBR3, en particular en los residuos Tyr
927/877 y 1272/1222. Luego estudiamos si la quinasa c-Src estaba involucrada en
el efecto mencionado, dado que est¨¢ reportado que es capaz de fosforilar a
ErbB2 en el residuo Tyr877/927. Observamos que la adici¨®n de PP2, un inhibidor
de la familia de Src, inhibi¨® completamente la fosforilaci¨®n de ErbB2 en
Tyr927/877, y parcialmente la de Tyr 1172/1222. La c-Src activada por
TNF¦Á fue capaz de fosforilar in vitro a ErbB2 en Tyr 927. Tambi¨¦n observamos
que la estimulaci¨®n con TNF¦Á indujo la asociaci¨®n entre ErbB2 y ErbB3, y la
uni¨®n de la subunidad p85 de PI3-K a ErbB3. El tratamiento con AG825 inhibi¨®
la activaci¨®n de Akt y NF-¦ÊB por TNF¦Á como se evidenci¨® mediante western
blots y ensayos de gen reportero. Estos resultados muestran por primera vez que
el TNF¦Á es una citoquina capaz de transactivar a ErbB2 a trav¨¦s de la
activaci¨®n de c-Src. Adem¨¢s demostramos que la activaci¨®n de Akt y de NF-¦ÊB
inducida por TNF¦Á requiere de la fosforilaci¨®n de ErbB2 en c¨¦lulas de
c¨¢ncer de mama que sobreexpresan ErbB2. 1832 caracteres