INVESTIGADORES
ROSEMBLIT Cinthia
congresos y reuniones científicas
Título:
Rol del complejo nuclear compuesto por el receptor de tirosina quinasa ErbB-2 y la proteína transductora de señales y activadora de la transcripción 3 (Stat3) en células de cáncer de mama
Autor/es:
BEGUELIN W; PROIETTI CJ; ROSEMBLIT C; RIVAS MA; SUNDBLAD V; DIAZ FALQUE MC; TKACH M; CHARREAU EH; SCHILLACI R; ELIZALDE PV
Lugar:
Mar del Plata, Provincia de Buenos Aires
Reunión:
Congreso; LIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2008
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)
Resumen:
Previamente demostramos que la heregulina (HRG) induce la
localización nuclear de ErbB2 y su asociación con Stat3 en la línea celular de
cáncer de mama humana T47D y en células C4HD, provenientes de un tumor mamario
murino. También mostramos, mediante ensayos de inmunoprecipitación de la
cromatina (ChIP), que HRG induce el reclutamiento de Stat3 y ErbB2 a los sitios
de unión de Stat3 en el promotor de ciclina D1, cuya expresión es regulada por
HRG. Proponemos entonces que ErbB2, actuando como coactivador de Stat3, modula
la proliferación de células de cáncer de mama. En este trabajo demostramos,
mediante ensayos de ChIP secuencial, que Stat3 y ErbB2 se encuentran
simultáneamente unidos al promotor de ciclina D1. Mostramos también que la
inhibición de la localización nuclear de ErbB2 no afecta el transporte de
Stat3. Para esto, silenciamos la expresión de ErbB2 de células C4HD y
transfectamos con una mutante de ErbB2 humano que no puede translocar al núcleo
(hErbB2DNLS). Mediante inmunofluorescencia y microscopía confocal, observamos
que HRG mantuvo la capacidad de inducir la translocación nuclear de Stat3 en
las células reconstituidas. Luego, evaluamos específicamente si ErbB2 actúa
como coactivador transcripcional de Stat3 en la inducción de ciclina D1 por
HRG. Células C4HD y T47D transfectadas con una construcción del promotor de
ciclina D1?luciferasa y tratadas con HRG mostraron un aumento de la actividad
transcripcional, que fue prevenido por la cotransfección con hErbB2DNLS. Por el
contrario, la cotransfección con una mutante constitutivamente activa de ErbB2
y la sobreexpresión de ErbB2, incrementaron la actividad transcripcional. Por
último, observamos una fuerte disminución de la proliferación mediada por HRG
en células C4HD reconstituidas con hErbB2DNLS. Estos resultados sugieren que el
complejo nuclear Stat3/ErbB2 promueve la proliferación de células de cáncer de
mama inducida por HRG, mediante un mecanismo en el cual ErbB2 actúa como
coactivador de Stat3.