Participación del factor de transcripción AP-1 en el crecimiento del cáncer de mama inducido por progestágenos

DIAZ FALQUE MC; BEGUELIN W; ROSEMBLIT C; PROIETTI CJ; RIVAS MA; TKACH M; CHARREAU EH; SCHILLACI R; ELIZALDE PV

Mar del Plata, Provincia de Buenos Aires

Congreso; LIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2009

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

Participación del factor de trascripción AP-1 en el crecimiento del cáncer de mama, inducido por progestágenos. MC Díaz Flaqué, W Beguelin , C Rosemblit , CJ Proietti, MA Rivas, M Tkach, EH Charreau, R Schillaci, PV Elizalde.         Trabajos previos de nuestro laboratorio han demostrado que el progestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona (MPA), es capaz de inducir la expresión y activación del factor de transcripción AP-1. Consistente con otros trabajos, mostramos que el MPA induce la expresión de ciclina D1, un gen clave en la regulación del ciclo celular que carece de elementos respondedores a progesterona en su promotor, estimulando el reclutamiento de las proteínas que componen al AP-1 (c-jun y c-fos) y el receptor de progesterona en el sitio de unión a AP-1 presente en el promotor de ciclina D1 en células de cáncer de mama. En base a estos resultados, proponemos al AP-1 como blanco molecular para inhibir la proliferación de células de cáncer de mama. Células C4HD, provenientes de un tumor mamario murino, y células humanas T47D transfectadas con una construcción del promotor de cicD1?luciferasa y tratadas con MPA mostraron un aumento de la actividad transcripcional de cicD1 y éste fue prevenido por la cotransfección con los vectores de expresión de las formas dominantes negativas (DN) de las proteínas c-jun y c-fos. En el presente trabajo encontramos que en las células transfectadas con los DN, el MPA no induce la expresión de ciclina D1. Evaluamos también la proliferación de las células de cáncer de mama, y encontramos que la expresión de los DN inhiben significativamente la proliferación de las células C4HD y T47D inducida por MPA (p<0,001). En base a estos resultados, realizamos ensayos in vivo, donde células C4HD transfectadas con los DN, fueron inyectadas en ratones singenéicos en presencia de MPA y se midió el volumen tumoral. En ambos grupos el crecimiento de los tumores fue significativamente menor respecto al grupo control (48% el DN de c-jun y 43% el DN de c-fos). Estos resultados demuestran la participación del AP-1 en la proliferación celular y crecimiento de carcinomas mamarios inducido por progestágenos.