INVESTIGADORES
ROSEMBLIT Cinthia
congresos y reuniones científicas
Título:
Rol del receptor tirosina quinasa ErbB-2 como coactivador de la proteína transductora de señales y activadora de la transcripción 3 (STAT3) en le crecimiento del cáncer de mama progestágeno-dependiente
Autor/es:
BEGUELIN W; TOCCI JM; DIAZ FALQUE MC; PROIETTI CJ; ROSEMBLIT C; RIVAS MA; TKACH M; CHARREAU EH; SCHILLACI R; ELIZALDE PV
Lugar:
Mar del Plata, Provincia de Buenos Aires
Reunión:
Congreso; LIV Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2009
Institución organizadora:
Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)
Resumen:
Varios trabajos, incluyendo los nuestros, han mostrado la existencia de
interacciones cruzadas entre las hormonas esteroideas y las vías de
señalización del ErbB2: las hormonas esteroideas son capaces de activar
al ErbB2 y el ErbB2 puede activar a los receptores de hormonas
esteroideas durante la proliferación del cáncer de mama. En este trabajo
estudiamos la interacción entre el ErbB2 y Stat3 inducida por el
acetato de medroxiprogesterona (MPA) y una posible funcionalidad de esta
interacción en el desarrollo del cáncer de mama dependiente de
progestágenos. Demostramos que el MPA induce una rápida activación y
translocación nuclear del ErbB2 y su asociación con Stat3 en la línea
celular de cáncer de mama humana T47D y en células C4HD, provenientes de
un tumor mamario murino progestágeno-dependiente. Mediante ensayos de
inmunoprecipitación de la cromatina (ChIP) y ChIP secuencial, mostramos
que el MPA induce el reclutamiento de Stat3 y ErbB2 a los sitios de
unión de Stat3 en el promotor de ciclina D1, cuya expresión es regulada
por progestágenos. Células C4HD y T47D transfectadas con una
construcción del promotor de ciclina D1?luciferasa mostraron un aumento
de la actividad transcripcional al tratarlas con MPA, que fue prevenido
por la cotransfección con un dominante negativo de Stat3 o con una
mutante del ErbB2 humano incapaz de translocar al núcleo (hErbB2DNLS).
Por el contrario, la cotransfección con una mutante constitutivamente
activa de Stat3 o la sobreexpresión de ErbB2, incrementaron la actividad
transcripcional basal. Por último, observamos una fuerte disminución de
la proliferación progestágeno-dependiente de células C4HD transfectadas
con hErbB2DNLS, y una inhibición del 50% del crecimiento de tumores con
estas células en ratones singenéicos. Con estos resultados sugerimos
que el complejo nuclear Stat3/ErbB2 promueve el crecimiento de tumores
mamarios inducido por progestágenos, mediante un mecanismo en el cual
ErbB2 actúa como coactivador de Stat3
