Drug repositioning in cancer therapy: the antiviral Ribavirin model and EIF4E inhibition

ANSELMINO, LUCIANO; RICHARD SM; MARTINEZ MARIGNAC VERONICA

Congreso; LXI Reunión anual de la sociedad argentina de investigación clínica (SAIC); 2016

La búsqueda de drogas o medicamentos de aplicación en terapias del cáncer entre aquellas que poseen un uso clínico para otras dolencias diferentes a cáncer resulta en una estrategia de bajo costo y que permitiría acelerar el reposicionamiento a fase I y II. Un droga que recientemente se ha reposicionado y se halla en estudios de fase II es el antiviral Ribavirina, un antiviral con más de 40 años en el uso clínico. Es inhibidor especifico de la inositida -5´-monofosfato deshidrogenasa ( IMPDH) y de la actividad del factor de iniciación eucariotico de la traducción 4E (eIF4E). La expresión y actividad de ambos, IMPDH y eIF4E se halla marcadamente elevada en células malignas y la actividad del eIF4E es un limitante de la síntesis de proteínas cap-dependientes para muchos canceres y esta sobre expresado en cancer colorrectal (CCR).Objetivos: estudiamos el efecto de Ribavirina sobre la respuesta a Oxaliplatino y 5-FU, 2 drogas de uso convencional en CCR, en dos líneas celulares comerciales de CCR (HT29 y HCT116) con el ensayo de citotoxicidad de sulforodamina B (SRB).Resultados: la administración de Ribavirina a concentraciones no toxicas resulto en sinergia con Oxaliplatino en ambas líneas con valores (R) de 2.93 ± 0.3 para HT29 y de 1.71 ± 0.2 para HCT116, y presento efecto aditivo sobre 5-FU.Conclusiones: demostramos que al inhibir la actividad del factor de traducción eIF4E se logra una sensibilización de las células de CCR a Oxaliplatino. Se sugiere continuar los estudios para verificar el grado de inhibición de eIF4E o IMPDH, y evidenciar la importancia en la reorganización de las vías PI3K/AKT como respuesta a los tratamientos con Oxaliplatino en particular mTOR/eIF4E en las líneas de CCR. Lograr que Ribavirina pase a un estudio de fase I en CCR necesita de mayores estudios pre-clínicos.