Evaluación in vivo de terapias con fármacos reposicionados para el tratamiento de cáncer colorrectal

ANSELMINO, LUCIANO; BAGLIONI, MARÍA VIRGINIA; MAMBERTO, MACARENA; FARRE, CECILIA; CHAPO, GUSTAVO; MENACHO-MÁRQUEZ, MAURICIO

Exposici�n; Expobioterios virtual 2020; 2020

El cáncer colorrectal (CCR) suele diagnosticarse en estadios avanzados, cuando aumenta la probabilidad de recurrencia tumoral por desarrollo de resistencia a la quimioterapia (habitualmente basada en 5-fluorouracilo; 5-FU). El reposicionamiento de fármacos se refiere a nuevos usos para medicamentos, diferentes para los que fueron diseñados, acelerando el tiempo que tarda una terapia en alcanzar la clínica. Metformina (Met) es un antidiabético, propranolol (Prop) un antihipertensivo, de ambos existe evidencia de su posible efecto antitumoral. En este trabajo, evaluamos el impacto de la administración de Met+Prop en modelos murinos de tumores colorrectales sensibles y resistentes a 5-FU (aprobación CICUAL y Comité de Bioética Facultad de Ciencias Médicas, UNR, proyecto “Reposicionamiento de drogas para el tratamiento del cáncer”).Para evaluar el efecto de Met+Prop sobre el crecimiento tumoral, 2x106 células HCT116 (CCR humano) o 5x105 células CT26 (CCR murino) disueltas en PBS fueron inoculadas subcutáneamente en el flanco derecho de ratones hembra de 8 semanas de edad inmunodeficientes o BALB/c respectivamente, provenientes de la Facultad de Ciencias Veterinarias de La Plata. Los animales fueron alimentados con dieta comercial, agua ad libitum y mantenidos en ciclos de luz/oscuridad de 12h en las instalaciones del CIPReB (Centro de Investigación y Producción de Reactivos Biológicos de Rosario).Para determinar la eficiencia del tratamiento con Met+Prop sobre CCR resistente a 5- FU, se generaron en nuestro laboratorio células resistentes por sobre-exposición a la droga (HCT1165FUR). 2x106 células HCT1165FUR disueltas en PBS se inocularon del modo descrito sobre hembras inmunodeficientes.En todos los casos, cuando los tumores fueron palpables, los ratones fueron divididos al azar en 2 grupos experimentales (N=5-8/grupo): control (sin tratamiento) y Met+Prop (400mg/kg/día + 7mg/kg/día). Los tratamientos fueron administrados en el agua de bebida, renovándose 2 veces por semana. Se controló periódicamente el peso corporal y el crecimiento tumoral midiendo los diámetros tumorales con un calibre. Cuando los tumores alcanzaron el máximo tamaño éticamente permitido, los animales se sacrificaron por sobreexposición a CO2. Se les extrajo tumor, bazo y pulmones para análisis histológicos. Los resultado indicaron que los animales tratados mostraron una cinética de crecimiento tumoral menor que el grupo control (P<0,05), ninguna evidencia de esplenomegalia y un número reducido de metástasis pulmonares (P<0,05), sin signos de toxicidad.Nuestros datos demuestran que el tratamiento con Met+Prop disminuye el crecimiento tumoral y el desarrollo de metástasis tanto en CCR como en CCR 5-FU resistente, por lo que podría resultar útil para el tratamiento de tumores resistentes a terapias convencionales evitando la toxicidad y los altos costos asociados a las mismas.