Campaña de descubrimiento de moléculas diana-dirigidas contra SARS-CoV2

MARTÍN FLÓ; SANTIAGO RUATTA; DENIS NIHUEL PRADA GORI; ALBERCA LUCAS NICOLÁS; RODRIGUEZ, SANTIAGO; LLANOS, MANUEL A.; GANTNER, MELISA E.; BELLERA, CAROLINA L.; LUCIANA GAVERNET; TALEVI ALAN; MARCELO A. COMINI

Montevideo

Congreso; Congreso interdisciplinario COVID 19, pandemia y pospandemia; 2022

Espacio Interdisciplinario, Universidad de la República

La actual pandemia causada por SARS-CoV-2 puso en evidencia la necesidad imperiosa de contar confármacos antivirales que contribuyan a mitigar las consecuencias fatales de las infecciones respiratorias agudas. El genoma de SARS-CoV-2 codifica para dos proteasas de cisteína (MPro: endopeptidasacon plegamiento tipo quimotripsina, y PLPro: proteasa tipo papaína) que son indispensables para lareplicación del virus y/o subvertir la respuesta inmune del huésped.Este proyecto multi-institucional y -disciplinario tuvo por objetivo la identificación de compuestoscon actividad inhibitoria contra MPro y SARS-CoV2 a partir de una quimioteca generada por contribuciones de las instituciones participantes. Se aplicaron las siguientes estrategias de cribado: i)in silico (extendidas a quimiotecas de fármacos) complementada con la validación experimental delos hits y ii) dirigido a inhibidores mecanísticos. Se identificaron 122 hits de MPro (IC50 MPro ≤25μM) de un total de 457 moléculas analizadas (tasa de positividad del 29%), los cuales incluyen compuestos pertenecientes a 8 familias diferentes y varios singletons (incluyendo fármacos de reposicionamiento). Los análisis de relación estructura-actividad permitieron identificar los determinantesmoleculares responsables de la inhibición enzimática. Ciertos inhibidores mecanísticos de la MProinhibieron también a la PLPro. La mayoría de los compuestos (77%) presentaron baja citotoxicidadcontra células de epitelio pulmonar o intestinal humano (CC50 >100-200 μM).A la fecha se estudió la actividad anti-viral de 96 de los 122 hits de MPro. De 37 moléculas queafectaron la replicación de SARS-CoV2 (cepa Wuhan) en células de mamífero, 24 de ellas lo lograrona concentraciones comparables o inferiores a las de los fármacos control: Lopinavir, Remdesivir yCloroquina (IC50 = 10-14 μM). Para gran parte de los inhibidores mecanísticos se observó una buenacorrelación entre inhibición del blanco molecular y actividad anti-viral.Estos resultados sientan las bases para la optimización bio-guiada de inhibidores de las proteasas deSARS-CoV2