DISEÑO, SÍNTESIS Y EVALUACIÓN BIOLÓGICA DE NUEVOS HÍBRIDOS DE CAFEÍNA-DONEPEZILO

BISCUSSI, BRUNELLA; CONCEPCIÓN PÉREZ; MARÍA ISABEL RODRÍGUEZ-FRANCO; MURRAY, ANA PAULA

Rosario

Simposio; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

Sociedad Argentina de Química Orgánica

Una estrategia prometedora en el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (EA) es la combinación de dos farmacóforos distintos para obtener una molécula híbrida que permita abordar diferentes aspectos de la patología simultáneamente. Previamente nuestro grupo de investigación ha sintetizado híbridos de cafeína-pirrolidina1 como inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE) y potenciadores del receptor nicotínico de acetilcolina (nAChR). En base a estos antecedentes hemos sintetizado nuevos análogos de cafeína inspirados en el farmacóro del donepezilo (inhibidor selectivo de AChE), con el objetivo de obtener estimulantes colinérgicos más potentes.Se llevó a cabo la síntesis asistida por microondas de los nuevos derivados de cafeína utilizando como reactivo de partida el intermediario alquilbromado de la teofilina y las aminas: 4-amino-1-bencilpiperidina, 4-aminometil-1-bencilpiperidina y 4-(2-aminoetil)-1-bencilpiperidina. Los compuestos obtenidos fueron evaluados como inhibidores de AChE mediante el método espectrofotométrico de Ellman, mostrando el derivado 1c un IC50 de 2,45 μM. Con el objetivo de mejorar la potencia de inhibición enzimática se sintetizaron nuevos derivados reemplazando el fragmento de n-bencilpiperidina por una amina cíclica utilizando la 1-(2-aminoetil)pirrolidina (2d, n=5) y la 1-(2-aminoetil)piperidina (2e, n=5). Ambos derivados resultaron potentes inhibidores de AChE a escala nanomolar y actualmente se están siendo evaluados como activadores del nAChR.