DERIVADOS ESCOPOLETINA-PIRROLIDINA COMO INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA

BRAIAN A. SIBEN; BRUNELLA BISCUSSI; ANA PAULA MURRAY; MARÍA BELÉN FARAONI

Córdoba

Simposio; XXIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2021

Sociedad Argentina de Química Orgánica (SAIQO)

Mantener los niveles adecuados de acetilcolina en el espacio sináptico mediante lainhibición de la enzima acetilcolinesterasa (ACE) es el principal tratamiento para los síntomasde la enfermedad de Alzheimer (EA). Los principales fármacos autorizados para la EA soninhibidores de esta enzima. Siguiendo la búsqueda de nuevos compuestos con menoresefectos adversos y mayor actividad biológica, se planteó la síntesis de nuevos híbridos deescopoletina, una estructura prometedora para la obtención de nuevos inhibidores de ACE ycon una amplia gama de actividades biológicas. Teniendo en cuenta resultados previamente reportados que muestran una interesante actividad inhibitoria de estructuras similares,by en base a trabajos realizados en el grupo de investigación donde se redujeron significativamente los tiempos de reacción mediante el uso de microondas, se propuso la síntesis de nuevos derivados de escopoletina-pirrolidina conectados por una cadena hidrocarbonada de longitud variable, asistida por microondas (Figura 1). En una primera etapa, utilizando escopoletina como sustrato, sintetizada a partir de 2,4,5-trimetoxibenzaldehído, se obtuvieron con rendimientos moderados a buenos, los derivados bromoalquiléteres que se hicieron reaccionar en una segunda etapa con pirrolidina para dar los derivados de interés, con rendimientos cuantitativos.Estos híbridos fueron evaluados in vitro como inhibidores de ACE mediante el métodoespectrofotométrico de Ellman. Los mismos mostraron una mayor potencia de inhibición quelos compuestos previamente reportados y un sustancial aumento en la actividad en relación ala escopoletina. Hasta el momento el compuesto más activo fue el derivado con un linker deseis metilenos con un IC50= 1,6 µM.En base a los resultados obtenidos, se sintetizarán nuevos híbridos utilizando otrasaminas como piperidina, morfolina o dietilamina, los cuáles serán evaluados frente a ACE.