ESTRATEGIAS BASADAS EN MICRO- Y NANO-PARTICULAS HÍBRIDAS PARA AUMENTAR LA BIODISPONIBILIDAD DE ANTIBIÓTICOS EN INFECCIONES PULMONARES DE DIFICIL ERRADICACIÓN

ISLAN GA; RUIZ MA; SCIOLI MONTOTO S; MORALES JF; SBARAGLINI ML; TALEVI A; BRUNO-BLANCH LE; DURAN N; CASTRO GR

Capital Federal

Jornada; JORNADA CIENTIFICA ACADEMIA NACIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA 2017: "ESTADO ACTUAL DE LA NANOTECNOLOGIA y SUS APLICACIONES EN LAS CIENCIAS FARMACEUTICAS Y BIOQUIMICAS"; 2017

Academia Nacional de Farmacia y Bioquímica

Actualmente, los tratamientosmédicos contra las infecciones pulmonares causadas por patógenos oportunistascomo Pseudomonas aeruginosa, y tal comoocurre en la fibrosis quística (FQ), implican la administración de antibióticosen altas dosis y de forma recurrente, con la consecuente aparición de efectossecundarios no deseados. El reto principal es, sin embargo, la erradicación delos biofilms microbianos que se encuentran inmersos en una densa capa de mucus,lo cual dificulta la biodisponibilidad de los antibióticos administrados porvía inhalatoria. Por consiguiente, el desarrollo de nuevos sistemas deadministración de fármacos capaces de proporcionar una liberación local ysostenida de los fármacos en la región pulmonar es un factor clave para mejorarel resultado terapéutico de tales infecciones. En este sentido, dos tipos de vehículoshíbridos inhalables fueron diseñados para tal fin y seleccionados comotransportadores eficientes del antibiótico Levofloxacina (LV). Por un lado, seprepararon micropartículas por co-precipitación de CaCO3 enpresencia de alginato y un posterior tratamiento con una alginato-liasa (AL)para modificar su estructura superficial y porosidad, y mejorar así la capacidadde carga del fármaco. Las micropartículas híbridas se cargaron con LV y DNasa,como agente mucolítico adicional, y mostraron porcentajes de encapsulación del40 y 67 % respectivamente. Los estudios invitro demostraron que las micropartículas fueron capaces de controlar laliberación de DNasa durante 24 h, mientras que el 30% de LV se liberó en 3días. La caracterización morfológica se realizó por microscopía óptica, de fluorescenciay microscopía electrónica de barrido (SEM), así como dispersión dinámica de laluz (DLS), mostrando partículas esféricas con una superficie rugosa y unaestrecha distribución de tamaños (5 μm). Por otro lado, se desarrollaronnanopartículas solidas lipídicas (NSL) y trasportadores lipídicosnanoestructurados (TLN) hibridos, mediante la técnica de emulsificación yultra-sonicación. Los mismos, mostraron tamaños cercanos a los 200 nm yeficiencias de encapsulación de LV en el rango de 20-55%. A su vez, la DNasa fueincorporada como agente mucolítico para favorecer la capacidad de penetraciónde las nanopartículas en el biofilm bacteriano. Se observó una liberacióncontrolada de LV durante 48 horas. Tanto para las micro- y nano- partículas serrealizaron estudios de FTIR, XRD, DSC e isotermas de adsorción de nitrógeno querevelaron la presencia de los fármacos en un estado no cristalino. Se encontró enambos casos un efecto bactericida contra P.aeruginosa en placas de agar y se corroboró con el kit Live/Dead yobservaciones TEM. Además, se encontró una marcada disminución de los valoresde concentración inhibitoria mínima respecto del antibiótico libre. Por último,se estudió la capacidad de los transportadores para mejoraron la localizaciónde LV en el pulmón por vía inhalatoria. Se realizaron así estudios in vivo en ratones sanos mediante laadministración por nebulización e inhalación de polvo seco, seguido de lacuantificación de LV en tejido pulmonar por un método validado por HPLC. Particularmentese observaron resultados de gran interés para el caso de las micropartículascargadas con LV, que fueron capaces de aumentar la biodisponibilidad delantibiótico en pulmón al menos 3 veces más eficientemente que la LV libre. Los presentesdesarrollos abren la puerta a nuevos sistemas de administración de fármacos quepueden proporcionar soluciones terapéuticas mejoradas contra infeccionesbacterianas y en particular como herramienta potencial en el tratamiento depatologías complejas como la FQ.