Participación de los receptores dopaminérgicos D2 y D4 en los efectos neurotóxicos inducidos por MK-801

BENDER C; DE OLMOS S; AVALE E; RUBINSTEIN M; DE OLMOS J

Taller; VI Taller Argentino de Neurociencia; 2004

La hipofunción de los receptores NMDA, condición que puede ser creada experimentalmente con la administración de antagonistas NMDA (AnN), es hipotetizada como un mecanismo que podría ser operativo en esquizofrenia y en otras patologías.  Por otro lado los AnN son intensamente estudiados como potencial farmacoterapia  para aquellas condiciones patológicas en las que existe  una excesiva activación de los receptores NMDA  (isquemia, hipoglucemia, status epilepticus, dolor neuropático, abstinencia al alcohol, etc.) Los AnN consistentemente inducen daño (reversible o irreversible según la dosis) en estructuras del sistema límbico de roedores,  que por un lado, se pueden relacionar con las alteraciones neuropatológicas vistas en esquizofrénicos, y por el otro, limitan la utilización de estos fármacos como terapéuticos. Por ello existe un creciente interés en dilucidar el mecanismo mediante el cual los AnN inducen los efectos neurotóxicos.  Se  ha observado  que los antipsicóticos típicos (como Haloperidol), y  atípicos (como clozapina) protegen al SNC de los efectos neurotóxicos de los AnN, sugiriendo que los receptores D2 y D4 podrían estar involucrados en el mecanismo de acción.  Sin embargo, dado que los neurolépticos actúan  también  en otros receptores, no está claro cual es el rol preciso de dichos receptores dopaminérgicos.  Debido que no existen fármacos capaces de discriminar entre los subtipos de receptores dopaminérgicos, los ratones knochout constituyen una alternativa   para  estudiar la función de dichos receptores. Con el objetivo de investigar que papel juegan los receptores D2 y D4 en los efectos neurotóxicos inducidos por AnN, en el presente trabajo, se utilizaron dos líneas de ratones knockout, una  del receptor D2 (D2-/-) (Kelly y col., 1997) y la otra del receptor D4 (D4-/-) (Rubinstein y col. 1997). Se comparó la neurodegeneración (técnica A-Cu-Ag) de estos animales con el cuadro patológico observable en ratones ?normales?, ante la aplicación de un antagonista NMDA con alta afinidad y especificidad (MK-801). Los resultados muestran que el ratón KO D2 presenta una menor neurodegeneración que el ratón WT mientras que el ratón KO D4 no difiere significativamente del WT. Estos datos apoyan la idea que los receptores D2 intervienen en el mecanismo de acción de los efectos neurotóxicos del MK801, sin embargo las  alteraciones debido al desarrollo del animal en ausencia del receptor son tenidas en cuenta.