Diseño RacionaI y Síntesis de Derivados de Xantonas conteniendo 1,2,3-triazoles como inhibidores de AChE

CINTIA A. MENÉNDEZ; SANTIAGO A. STABILE; CRISTIAN A VITALE; GUSTAVO A APPIGNANESI; DARÍO C. GERBINO

Congreso; XXI Simposio Nacional de Química Orgánica; 2017

La enfermedad de Alzheimer (AD), es un trastorno neurodegenerativo que deriva en un deterioro cognitivo progresivo e irreversible. AD se ha convertido en uno de los problemas más severos entre la población de edad avanzada en todo el mundo. Los tratamientos actuales para AD leve y moderada, basados en la denominada hipótesis colinérgica, incluyen tratamientos con inhibidores de Aceticolinesterasa (AChE) para mejorar las funciones cognitivas.Recientemente se identificó una nueva serie de 1,3-dihydroxixantonas (derivados de bases de Munnich) como agentes antiacetilcolinesterasa(1). En este trabajo, se llevaron a cabo en primer lugar estudios teóricos con el objetivo de establecer cuáles son las principales interacciones entre esta serie de compuestos y la enzima AChE, en orden de entender y racionalizar los resultados experimentales previos. Posteriormente, se plantearon modificaciones racionales sobre estos compuestos con el objetivo de potenciar su actividad inhibitoria. Finalmente, una nueva serie de 1,3-dihidroxixantonas fue sintetizada.Los estudios de Docking Molecular (Autodock 4) y Dinámica Molecular (Amber 14) permitieron identificar/ proponer nuevos análogos (potencialmente inhibidores duales) capaces de interaccionar con dos regiones fundamentalmente. Por un lado, el sistema tricíclico fusionado interaccionaría a través de pi stacking con el triptófano 84 de AChE y fenilalanina 330, y por puente de hidrógeno con la tirosina 334. Por otra parte, y mediante la incorporación de un linker de la longitud y características químicas adecuadas (estudio prop term del sv ,agua, en el sitio catalítico y sitio anionico periférico de AChE encontrando evidenciando regiones de agua fuertemente unida la cual es necesaria sustituir de manera adecuada con triazoles vieja mirar dibujito, una segunda región de interacción dada por un amino cargado positivamente con la capacidad de desarrollar interacciones hidrofóbicas y de tipo catión- pi con el triptófano 279 (este residuo es fundamental para el desarrollo de inhibidores duales, ya que evidencias recientes lo vinculan con la agregación de péptidos beta amiloide y la futura formación de placas neuríticas o seniles).