QUINASA DE ADHESIÓN FOCAL: MODOS DE UNIÓN DE INHIBIDORES Y MÉTODOS DE POSTPROCESAMIENTO

QUISPE P; MARTINEZ L; LEON I.E; LAVECCHIA, MARTIN J.

Jornada; V Jornadas de Química Inorgánica Prof. Aymonino; 2022

La quinasa de adhesión focal, FAK (del inglés, Focal Adhesión Kinase) es una proteína implicada enregular la migración celular, un proceso necesario para la invasión y metástasis tumoral. FAK estáconstituida por los dominios quinasa, FERM y FAT, y se ha posicionado como un blanco molecularpromisorio en el desarrollo de terapias anti-tumorales dirigidas. La estrategia de diseño másexplorada se ha orientado al dominio quinasa, buscando el bloqueo competitivo del sitio de unión aATP con pequeñas moléculas.Actualmente se encuentran en desarrollo clínico 8 compuestos quesiguen esta estrategia. Por otro lado, los complejos metálicos han sido ampliamente estudiadoscomo agentes antitumorales. Particularmente, el complejo [VO(clioquinol)2] ha demostrado altaactividad anti migratoria relacionada a la inhibición de FAK [1], y un estudio computacional detalladosobre este complejo nos ha permitido proponer un modo de interacción al sitio de unión a ATP deFAK. En base a los resultados promisorios obtenidos para este complejo, y con el fin de optimizar losprocesos de búsqueda y selección de otros potenciales inhibidores de FAK, abordamos el estudio delespacio químico – biológico de los inhibidores de FAK. Para lo cual desarrollamos una métrica desimilitud que la denominamos índice de solapamiento, la cual permite agrupar perfiles de interacciónsimilares en base a la utilización de los valores de energía de interacción y desviación estándardescompuesta por residuo (obtenida con el método MM/GBSA). Definimos el solapamiento como elárea de intersección entre las distribuciones de energía para cada par ligando-residuocorrespondiente a los compuestos que se busca comparar. Así, dos pares de interacción seránsimilares cuando sus distribuciones se solapen, por lo tanto esta métrica facilita la comparaciónenergética entre moléculas de referencia y nuevos candidatos. Por otro lado, la aplicación del método de reducción de dimensionalidad PCA (Principal ComponentAnalysis) permitió agrupar inhibidores con modos de unión similares en función de similitudes en lospatrones de interacción, con el fin de utilizar esta información para definir un espacio de interacción.De esta forma hemos propuesto una estrategia de post-procesamiento cuantitativa útil para laselección de candidatos derivados de cribado virtual basada en el índice de solapamiento y elanálisis del espacio de interacción con PCA.