La expresión de mucina 4 inducida por TNFα es mediadora de la resistencia al trastuzumab en cáncer de mama HER2 positivo

MERCOGLIANO, MARÍA FLORENCIA; DE MARTINO, MARA; VENTURUTTI, LEANDRO; RIVAS, MARTÍN ALFREDO; INURRIGARRO, GLORIA; PROIETTI, CECILIA JAZMÍN; FRAHM, ISABEL; ALLEMAND, DANIEL H.; GIL DEZA, ERNESTO; ARES, SANDRA; GERCOVICH, FELIPE G.; ELIZALDE, PATRICIA V.; SCHILLACI, ROXANA

CABA

Simposio; Simposio Internacional ?Ganando la guerra contra el cáncer?; 2016

El subtipo de cáncer de mama HER2 positivo (HER2+) afecta al ~20% de los cánceres de mama invasores y está asociado con mal pronóstico. Estos pacientes reciben trastuzumab, un anticuerpo monoclonal anti-HER2, pero sólo el 40-60% de ellos responden, por fenómenos de resistencia. Previamente demostramos que la estimulación de células de cáncer de mama HER2+ con TNFα induce resistencia in vitro a los efectos antiproliferativos del trastuzumab.En este trabajo demostramos que la sobreexpresión de TNFα en líneas celulares sensibles al trastuzumab produce resistencia a dicho anticuerpo in vivo e in vitro. Probamos en dos modelos de resistencia de novo al trastuzumab, que la administración simultánea de trastuzumab con etanercept (anticuerpo bloqueante de TNFα) sensibiliza los tumores a la terapia, causando la inhibición de su crecimiento. Comprobamos que el TNFα, a través del factor de transcripción NF-κB, aumenta la expresión de la glicoproteína mucina 4 (MUC4), enmascarando el epitope reconocido por trastuzumab en el HER2.Exploramos la utilización de TNFα y MUC4 como biomarcadores de respuesta a trastuzumab en 75 pacientes con cáncer de mama HER2+, cuyos tumores fueron obtenidos previo al tratamiento en adyuvancia con trastuzumab. Evaluamos por inmunohistoquímica que la expresión de MUC4 y TNF se correlaciona de forma positiva. Asimismo demostramos que la expresión de MUC4 está asociada a una menor sobrevida libre de enfermedad (p=0,008) y que MUC4 es un marcador independiente de recaída (HR=5,43, intervalo de confianza 95% = 1,56?18,80, p=0,008).Estos resultados sugieren que la determinación de MUC4 en pacientes con cáncer de mama HER2+ puede utilizarse como marcador de respuesta al trastuzumab. Más aun, proponemos que los pacientes con cáncer de mama MUC4+ podrían beneficiarse del tratamiento combinado de trastuzumab con un bloqueante del TNFα para prevenir o revertir la resistencia al trastuzumab.