PARTICIPACIÓN DE EZH2 EN CÁNCER DE MAMA Y RESISTENCIA A TAMOXIFENO INDUCIDOS POR PROGESTÁGENOS

CENCIARINI, MAURO; GÓMEZ POVIÑA, JUAN CRUZ; MERCOGLIANO, MARÍA FLORENCIA; DI GIORGIO, NOELIA; SCHILLACI, ROXANA; ELIZALDE, PATRICIA V.; IZZO, FRANCO; PROIETTI, CECILIA J.

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

Los receptores de estrógenos (RE) y de progesterona (RP) se expresan en ~70% de los cánceres de mama (CM), y los pacientes positivos para el RE son tratados con tamoxifeno (TAM) como terapia endocrina. Sin embargo, más de un tercio de los pacientes no responde a la terapia. Aunque existen evidencias sobre la participación del RP en el desarrollo del CM, los mecanismos moleculares permanecen poco claros. Nuestro laboratorio ha descripto previamente la interacción del RP con la metiltransferasa de histonas EZH2, la cual cataliza la trimetilación de la lisina 27 de la histona H3 (H3K27me3) mediando la represión transcripcional del supresor tumoral GATA3. En el presente trabajo estudiamos la participación de EZH2 en los efectos de los progestágenos tanto en la glándula mamaria normal como en CM. Observamos que en ratones BALB/c ovariectomizados, la inoculación de un depósito de progesterona induce el aumento de la expresión de EZH2, H3K27me3 y del marcador de proliferación Ki67, así como la disminución del mRNA de GATA3 en la glándula mamaria normal. Por otro lado, observamos que EZH2 se encuentra sobreexpresada en el modelo de carcinoma mamario murino C4HD inducido por el progestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona (MPA), así como en carcinomas ductales mamarios humanos respecto al tejido normal. En la línea celular de CM humano T47D, el silenciamiento de EZH2 previene el aumento de la proliferación celular y la represión transcripcional de GATA3 inducidos por MPA. Por otro lado demostramos que el pretratamiento con MPA induce resistencia a TAM, y que este cambio fue prevenido al silenciar EZH2. A través de un análisis in silicoobservamos que la expresión de EZH2 en pacientes con CM positivos para RP y RE correlaciona con la respuesta a la terapia endocrina. Estos resultados indican que EZH2 es un mediador clave de los efectos del RP en el CM, y que el mismo es un potencial blanco terapéutico para evitar la resistencia al TAM inducida por progestágenos.