La mucina 4, inducida por TNFα, media la resistencia al trastuzumab y está asociada amal pronóstico en cáncer de mama HER2 positivo

MERCOGLIANO, MARÍA FLORENCIA; DE MARTINO, MARA; VENTURUTTI, LEANDRO; RIVAS, MARTÍN A.; INURRIGARRO, GLORIA; PROIETTI, CECILIA J.; FRAHM, ISABEL; ALLEMAND, DANIEL; GIL DEZA, ERNESTO; ARES, SANDRA; GERCOVICH, FELIPE G.; ELIZALDE, PATRICIA V.; SCHILLACI, ROXANA

Mar del Plata

Congreso; LX Reunión Científica Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2015

Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC)

El HER2 es un receptor tirosina quinasa que se encuentra sobreexpresado/amplificado en el ~20% de los cánceres de mama (CM) invasores, estos se denominan CM HER2 positivo (HER2+) y está asociado con mal pronóstico. Estos pacientes reciben trastuzumab (T), un anticuerpo monoclonal anti-HER2, pero sólo el 40-60% de ellos responden, por fenómenos de resistencia de novo o adquirida. Previamente demostramos que la estimulación de células de CM HER2+ con el factor de necrosis tumoral alfa (TNF) induce resistencia in vitro a los efectos antiproliferativos del trastuzumab.En este trabajo demostramos que la sobreexpresión de TNF en líneas celulares sensibles al T produce resistencia a dicho anticuerpo in vivo e in vitro. Probamos en dos modelos de resistencia de novo al T, que la administración simultánea de T con etanercept (E, anticuerpo bloqueante de TNF) sensibiliza los tumores a la terapia, causando la inhibición de su crecimiento. Comprobamos que el TNF, a través del factor de transcripción NF-κB, aumenta la expresión de la glicoproteína mucina 4 (MUC), enmascarando el epitope reconocido por T en el HER2.Exploramos la utilización de TNF y MUC como biomarcadores de respuesta a T en 75 pacientes con CM HER2+, cuyos tumores fueron obtenidos previo al tratamiento en adyuvancia con T. Evaluamos por inmunohistoquímica (IHQ) la expresión de MUC y TNF, resultando positiva en 88% y 57% de los CM, respectivamente. Encontramos una correlación positiva entre la expresión de MUC y TNF (p=0.025), y entre la expresión de MUC y una menor sobrevida libre de enfermedad (p=0.020). Asimismo, comprobamos que MUC es un marcador independiente de recaída (p=0,009).Estos resultados sugieren que la determinación de MUC en pacientes con CM HER2+ puede utilizarse como marcador de respuesta a T. Más aun, proponemos que los pacientes con CM MUC positivos podrían beneficiarse del tratamiento combinado de T con un bloqueante del TNF, como el E, para prevenir o revertir la resistencia a T.