El tratamiento in vivo con interferón (IFN-alfa2b) atenúa la activación de la vía Wnt/beta-catenina/TCF y estimula apoptosis en la preneoplasia hepática de rata

PARODY, JP; ALVAREZ, ML; QUIROGA, AD; CEBALLOS, MP; FRANCES, DEA; PISANI, GB; PELLEGRINO, JM; CARNOVALE, CE; CARRILLO, MC

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2009

La vía Wnt/beta-catenina/TCF está anormalmente activada en varios tipos de cáncer, siendo la característica más importante la acumulación citosólica de beta-catenina. Al migrar al núcleo se asocia a TCF y activa la transcripción de diversos genes relacionados con la proliferación celular. En condiciones de estrés oxidativo, beta-catenina se asocia a FOXO gatillando el arresto del ciclo celular y la apoptosis. Previamente demostramos que el tratamiento con IFN-alfa2b reduce el número y volumen de focos de hepatocitos alterados mediante un proceso apoptótico mediado por especies reactivas del oxígeno (ROS) y TGF-beta1. Por esto, estudiamos los efectos del IFN-alfa2b sobre la vía Wnt/beta-catenina/TCF en una etapa temprana del desarrollo carcinogénico. Los grupos en estudio fueron: C, control; C+IFN, control que recibieron tratamiento con IFN-alfa2b; IP, animales con preneoplasia hepática y IP+IFN, animales IP que recibieron tratamiento con IFN-alfa2b. Por inmunohistoquímica de fluorescencia encontramos acumulación citosólica y disminución en membrana de beta-catenina en IP e IP+IFN. La relación beta-catenina/p-beta-catenina se vio aumentada en IP e IP+IFN. Por RT-PCR semicuantitativa observamos aumento significativo de genes blanco de TCF en IP mientras que en IP+IFN estos niveles fueron comparables a los de C. Además, encontramos aumento significativo de genes blanco de FOXO sólo en IP+IFN. Por inmunoblotting encontramos sobreexpresión del receptor Frizzled-7 en el grupo IP y estos valores se restauraron luego del tratamiento con IFN-alfa2b. Por coinmunoprecipitación demostramos asociación directa de b-catenina con TCF sólo en animales IP. Estos datos sugieren que el tratamiento in vivo con IFN-alfa2b, que produce un aumento de ROS, estimula la actividad transcripcional de FOXO. Por lo tanto, la decisión de proliferación celular (unión a TCF) o muerte celular programada (unión a FOXO) de beta-catenina es un proceso regulado por ROS.