Activación anormal de la vía Wnt/B;-catenina en la preneoplasia hepática de rata

PARODY, JP; ALVAREZ, ML; QUIROGA, AD; CEBALLOS, MP; FRANCES, DEA; PISANI, GB; CARNOVALE, AD; CARRILLO, MC

Congreso; Sociedad Argentina de Investigación Clínica; 2008

La vía de señalización Wnt/β-catenina se activa en varios tipos de cáncer humano. Lacaracterística de esta activación anormal es la estabilización de β-catenina y sumigración al núcleo, donde promueve la transcripción de genes involucrados en elcrecimiento y la proliferación celular. El conocimiento del estado de la vía en una etapatemprana de la neoplasia puede proveer datos para comprender mejor el procesocarcinogénico y encontrar nuevos blancos para el diagnóstico temprano y el tratamientoterapéutico. La mayoría de los estudios realizados en esta vía se efectuaron enhepatocarcinomas humanos o en modelos animales con un grado avanzado de estaenfermedad. Por esto, decidimos estudiar el estado de la vía en un proceso temprano dela carcinogénesis hepática. Utilizamos animales controles (C) y con preneoplasiahepática (IP). Mediante inmunofluorescencia encontramos localización citosólica ynuclear de β-catenina en hígados IP; los hígados C mostraron localización enmembrana. Por inmunoblotting observamos que los niveles protéicos de β-catenina totalfueron los mismos para los dos grupos de animales, pero los niveles de p-Ser33-β-catenina fueron menores en IP. También vimos un descenso en IP de los niveles deAPC, la cual forma parte del complejo que fosforila a β-catenina. Por RT-PCRanalizamos la expresión de genes blancos de la vía. En IP encontramos sobreexpresiónde mRNAs que codifican Ciclina-D1, Frizzled-7 (receptor de Wnt) y matrilisina(MMP7). No se vio sobreexpresión de c-Myc a nivel del mRNA. Por RT-PCRdescartamos la existencia de mutaciones de deleción en el gen ctnnb1 que codifica β-catenina, que sí están presentes en hepatocarcinomas humanos. Estos datos sugieren quela vía Wnt/β-catenina está activada en nuestro modelo de preneoplasia. Lasobreexpresión de Frizzled-7 y de MMP7 así como el descenso de los niveles de APCestarían definiendo un fenotipo canceroso y probablemente metastásico en etapas muytempranas del desarrollo neoplásico.