La quercetina previene el desarrollo del carcinoma hepatocelular al inducir el arresto del ciclo celular, disminuir la proliferación y favorecer la apoptosis

CASELLA, MARÍA LAURA; PARODY, JUAN PABLO; CEBALLOS, MARIA PAULA; QUIROGA, ARIEL DARIO; CARRILLO, MARÍA CRISTINA; ALVAREZ, MARIA DE LUJAN

Congreso; LVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2013

La quercetina es el flavonoide más abundante en plantas, presente como metabolito secundario. En los últimos años el interés por la quercetina se ha focalizado en su propiedad como agente anti-cancerígeno. En el cáncer de hígado se han reportado efectos preventivos de la quercetina debido a sus propiedades antioxidantes y a la inducción de la apoptosis. Sin embargo, otros estudios mostraron datos contrapuestos. Evidentemente, las acciones del flavonoide en la prevención del cáncer de hígado son complejas. El objetivo del presente trabajo fue dilucidar los mecanismos involucrados en los efectos preventivos de la quercetina durante la preneoplasia hepática en rata. Metodología y Resultados: Ratas Wistar macho adultas fueron sometidas a un modelo de hepatocarcinogénesis de iniciación-promoción (grupo IP). Animales IP fueron tratados con quercetina 10 y 20 mg/kg (IPQ10 y IPQ20, respectivamente). El grupo control (C) sólo recibió los vehículos de las drogas. Se observó una disminución significativa del número (-50%*) y tamaño (-52,5%*) de los focos preneoplásicos en los animales IPQ20 con respecto al grupo IP. La dosis de 10 mg/kg de quercetina no produjo cambios en el número ni en el tamaño de los focos. El análisis del nivel de estrés oxidativo y de las enzimas antioxidantes mostró que la administración de quercetina a animales con lesiones preneoplásicas (IPQ10 e IPQ20) indujo una disminución en los niveles de peroxidación lipídica y una mejora de las defensas antioxidantes, llegando a los valores del grupo control. La actividad de caspasa-3 (efectora clave de la apoptosis) se mostró significativamente aumentada (+48%*) en el grupo IPQ20 con respecto al grupo IP. Además, la relación Bax/Bcl2 mitocondrial y la liberación de citocromo c al citosol se mostraron significativamente aumentadas (+100%* y +88%*, respectivamente) en el grupo IPQ20 con respecto al grupo IP. Estos resultados evidencian un aumento de la apoptosis en los animales tratados con quercetina 20 mg/kg. Por otra parte, el grupo IPQ20 mostró una disminución significativa del índice de proliferación (determinado por tinción inmunohistoquímica para el antígeno nuclear de proliferación celular) tanto dentro de los focos (-25%*) como en el tejido circundante (-50%*), con respecto al grupo IP. Además, en dicho grupo se observó una disminución significativa en los porcentajes de células en las fases G1 y S del ciclo celular y una acumulación significativa de células en fase G2. Los estudios de Real-Time q-PCR revelaron un aumento en la expresión de genes relacionados con la progresión del ciclo celular en los animales IP en comparación con animales controles, en concordancia con el estado proliferativo de los hígados con lesiones focales. El tratamiento con quercetina 20 mg/kg previno el aumento en la expresión de los genes que codifican las ciclinas D1, A2 y B1 y para la quinasa dependiente de ciclina 1. Finalmente, los animales con lesiones hepáticas presentaron una mayor expresión génica y proteica del receptor activado por proliferadores peroxisomales (PPAR)-α que los animales controles. El grupo IPQ10 no mostró cambios en la expresión de PPAR-α con respecto al grupo IP, pero los animales IPQ20 mostraron una disminución significativa en la expresión de PPAR-α (expresión génica: C: 1,00±0,12, IP: 2,45±0,35, IPQ10: 2,35±0,13, IPQ20: 1,10±0,20*; expresión proteica: C: 100±11%, IP: 256±32%, IPQ10: 228±26%, IPQ20: 69±13%*; *p< 0,05 vs. IP). El presente trabajo presenta nuevos datos con respecto a los mecanismos involucrados en la acción preventiva de la quercetina durante el desarrollo del cáncer de hígado. Además de sus propiedades pro-apoptóticas, la quercetina es capaz de modular la expresión de reguladores críticos del ciclo celular y de PPAR-α. Estas acciones afectan a la proliferación de los hepatocitos pre-neoplásicos, que finalmente conducen a la reducción de las lesiones hepáticas.