Complejos binarios y ternarios de fármacos hidrofóbicos modelo incorporados a sistemas nanoestructurados: caracterización fisicoquímica y biofarmacéutica

ALOISIO, C.

Repositório Institucional UNESP, Universidad Estadual Paulista "Júlio de Mesquita Filho"

Lugar: San Pablo, Brasil; Año: 2014 p. 223

0816490202004

Con el objetivo de investigar el efecto sobre la solubilidad acuosa, velocidad de liberación y permeabilidad de sulfamerazina (SMR) e indometacina (INM), como fármacos modelos, fueron estudiados complejos binarios con ß-ciclodextrina (BCD), metil-B-ciclodextrina (MBCD), hidroxipropil-ß-ciclodextrina (HPßCD) y meglumina (MEG) y complejos ternarios de SMR utilizando MEG como componente ternario. Además, se evaluó el uso de CD y MEG en combinación con microemulsiones (ME) biocompatibles a base de aceite de soja y de liposomas compuestos por fosfatidilcolina y colesterol. El complejo SMR:MEG:MßCD produjo el mayor incremento en la solubilidad de SMR (29 veces). Mediante Resonancia Magnética Nuclear (NMR) se determinó el modo de interacción, indicando que verdaderos complejos ternarios son formados entre SMR, MEG y MßCD o HPßCD. Los estudios en estado sólido fueron llevados a cabo utilizando Espectroscopía Infrarroja con transformada de Fourier, Calorimetría Diferencial de Barrido y Difracción de Rayos X de polvos, los cuales demostraron que ocurren diferentes tipos de interacciones entre SMR, MEG y MßCD o HPßCD en los sistemas ternarios liofilizados. Los complejos ternarios con ßCD y MßCD produjeron un efecto adicional de retención en la liberación de SMR en comparación con los correspondientes complejos binarios, implicando que fueron superiores en términos de solubilidad y modulación de la liberación. Por otro lado, mediante diagramas pseudo-ternarios de fases se determinó que fue posible incorporar mayores porcentajes de fase oleosa en las ME, lo que permite la solubilización de mayores cantidades de los fármacos lipofílicos, al utilizar ßCD, MßCD y MEG. Los estudios de conductividad y la determinación del tamaño de partículas y potencial zeta indicaron que la estructura de las ME permaneció inalterada tras la adición de los ligandos. El modo de interacción fármaco-componentes fue determinado mediante 1H-RMN. La mayores incorporaciones de SMR (35,6 mg/ml) e INM (73,1 mg/ml) fueron obtenidas con las ME conteniendo MEG al 5% y ßCD al 1,8% suspendidas en solución reguladora (SR) de pH 8, respectivamente. En adición, la presencia de los ligandos en las ME incrementó significativamente la cantidad liberada de los fármacos probablemente debido al efecto solubilizador de las ME, que facilita la penetración de la capa estática de agua adyacente a las membranas. Además, fue posible desarrollar liposomas para la vehiculización de los fármacos de escasa solubilidad acuosa mediante la metodología de hidratación en capa delgada (HCD) y vesículas conteniendo CD o MEG fueron obtenidas mediante la metodología de deshidratación-rehidratación (DRV). Los liposomas HCD vacío y conteniendo los fármacos y los liposomas DRV conteniendo SMR presentaron tamaños pequeños (31,1-218 nm) y los DRV conteniendo INM fueron mayores (578,7-790,7 nm). Los estudios de RMN revelaron que ambos ingredientes activos se encontraron principalmente localizados en la bicapa lipídica. Las vesículas suspendidas en SR de pH 7,4 permanecieron estables en presencia de los fármacos y tras la adición de ßCD, HPßCD y MEG luego de 48 h. La encapsulación fue alta (308,98 y 10,14 mmol/mol para SMR e INM, respectivamente), y fue incrementada tras la incorporación de CD y MEG, siendo MEG e HPßCD las más convenientes para SMR e INM (5636,28 y 439,54 mmol/mol), respectivamente. En adición, fue posible desarrollar un método rápido, eficaz, reproducible y de costo accesible para la apropiada predicción de la permeabilidad de fármacos estructuralmente diversos y que son absorbidos por un mecanismo de difusión pasiva. SMR e INM fueron clasificados como compuestos altamente permeables y los fármacos acomplejados o incorporados en ME o en la mayoría de los liposomas fueron también evaluados, siendo los porcentajes de dosis absorbida (Fa%) para todos los productos superiores al 90%. A partir de estos resultados es posible afirmar que la combinación de CD o MEG con ME y liposomas presenta ventajas apreciables en su aplicación, principalmente en relación a la solubilización de los fármacos de escasa solubilidad acuosa.