DISEÑO, SÍNTESIS Y EVALUACIÓN DE DAG-LACTONAS COMO ACTIVANTES SELECTIVOS DE PROTEÍNAS RELEVANTES EN CÁNCER Y OTRAS ENFERMEDADES DE ALTO IMPACTO

ANA, BELLOMO; ELEONORA ELHALEM; ANTONELLA, SCRAVAGLIERI; LUCIA GANDOLFI DONADÍO; M. JULIETA, COMIN

Buenos Aires

Congreso; XXXII CONGRESO ARGENTINO DE QUÍMICA; 2019

Asociación Quimica Argentina

Las proteínas quinasas C (PKC) y otras proteínas con dominio C1, como Vav1, hansido identificadas como atractivos blancos terapéuticos para el tratamiento del cáncer,Alzheimer y otras enfermedades.1La relevancia de PKCs en cáncer comenzó a conocerse a finales de la década de1980 cuando se descubrió que eran los receptores de los ésteres de forbol, conocidospromotores de tumores. Desde entonces se asoció la activación de esta familia deproteínas con procesos tumorogénicos. Sin embargo, hay evidencias que posicionan ala activación de PKCs como una estrategia terapéutica válida.2En el extremo N-terminal de PKCs, se encuentra el dominio regulatorio C1. Elagonista endógeno del dominio C1 es el segundo mensajero lipofílico diacilglicerol(DAG) que se encuentra en membrana y, en respuesta a estímulos externos a la célula,activa a PKCs mediante una unión transitoria al dominio C1 con afinidad en el ordenmicroMolar. En base a la capacidad del dominio C1 de responder a DAG, se los clasificaen típicos (sensibles) y atípicos (insensibles). Un subtipo de dominio C1 atípico es elque conserva los residuos claves para la interacción con DAG pero que no respondedebido a la presencia de residuos cargados. A este grupo pertenecen las PKC atípicasy Vav1, que potencialmente podrían interaccionar con análogos de DAGconvenientemente diseñados.3En base a la necesidad de disponer de ligandos con alta especificidad por cadaisoenzima, asociado al potencial beneficio terapéutico, en nuestro grupo trabajamos enel desarrollo de activantes selectivos de proteínas con dominio C1. En particular, nosenfocamos en la síntesis de DAG-lactonas, análogos conformacionalmente restringidosdel DAG que fueron desarrolladas como ligandos ultrapotentes del dominio C1 y suestructura sencilla permite realizar estudios de estructura-actividad.4En este trabajo presentamos la síntesis de dos nuevas familias de DAG-lactonas parael desarrollo de nuevas drogas contra el cáncer basadas en las siguientes premisas:1) El diseño racional de nuevos análogos de DAG lactonas metabólicamente másestables, reemplazando el grupo éster por grupos heterocíclicos.N NNArNNNNPhONOHet =OOHOHetOOHOHetFigura 1. Estructuras y docking de DAG-lactonas con grupos heterocíclicos2) El diseño racional de nuevos ligandos que interactúen con los dominios atípicosde Vav1.3-pyFigura 2. Estructuras y docking de nuevos análogos de DAG-lactonas como ligandos de Vav1Estas DAG-lactonas, además de poseer los grupos necesarios para interaccionar conlos residuos conservados del sitio de unión al ligando del dominio C1, contienen gruposcargados capaces de formar pares iónicos con los aminoácidos del sitio activo deldominio C1 de Vav1.Actualmente se está llevando a cabo la evaluación biológica de los compuestossintetizados hasta el momento. Asimismo, se estudiará la estabilidad metabólica de loscompuestos sintetizados en base a 1) mediante ensayos enzimáticos.