NUEVAS DAG-LACTONAS CON GRUPOS HETEROCÍCLICOS COMO ACTIVANTES SELECTIVOS DE PROTEÍNAS RELEVANTES EN CÁNCER Y OTRAS ENFERMEDADES DE ALTO IMPACTO

ELEONORA, ELHALEM; ANA, BELLOMO; ANTONELLA, SCRAVAGLIERI; LUCIA GANDOLFI DONADÍO; M. JULIETA, COMIN

Mendoza

Simposio; xxii Simposio Nacional de Quimica Organica; 2019

SAIQO

Las proteínas quinasas C (PKC), y otras proteínas con dominio C1, han sidoidentificadas como atractivos blancos terapéuticos para el tratamiento del cáncer,Alzheimer y otras enfermedades. En el extremo N-terminal de PKCs, se encuentra eldominio regulatorio C1. El agonista endógeno del dominio C1 es el segundo mensajerolipofílico diacilglicerol (DAG) que se encuentra en membrana y, en respuesta a estímulosexternos a la célula, activa a PKCs mediante una unión transitoria al dominio C1, conafinidad en el orden μMolar. Numerosas evidencias posicionan a la activación de PKCscomo una estrategia terapéutica válida.1En nuestro grupo trabajamos en el desarrollo de activantes selectivos deproteínas con dominio C1, enfocándonos en la síntesis de DAG-lactonas, análogosconformacionalmente restringidos del DAG que fueron desarrolladas como ligandosultrapotentes del dominio C1 y cuya estructura sencilla permite realizar estudios deestructura-actividad.2 En este trabajo presentamos la síntesis de una nueva familia deDAG-lactonas, metabólicamente más estables, incorporando grupos heterocíclicos en laposición sn-1, manteniendo su capacidad de interactuar eficientemente con el sitio deunión. Para la selección de los heterociclos se realizaron estudios computacionales dedocking que mostraron que todos los compuestos son capaces de establecerinteracciones con el sitio de unión.Actualmente se está llevando a cabo la evaluación biológica de los compuestossintetizados hasta el momento. Asimismo, se estudiará su estabilidad metabólicamediante ensayos enzimáticos. Los resultados se compararán contra el compuesto líder1, el análogo más potente descripto hasta la fecha.