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Las proteínas quinasas C (PKC) y otras proteínas con dominio C1 han sido identificadas como atractivos blancos terapéuticos para el tratamiento del cáncer, Alzheimer y otras enfermedades.1 El segundo mensajero lipofílico 1,2-diacilglicerol (DAG) juega un rol central en la señalización celular siendo sus efectos mediados por la interacción con el dominio C1 presente en PKC y al menos otras seis familias de efectores: entre ellos Vav. Estudios recientes demuestran que es posible diseñar ligandos que interaccionen con los dominios C1 de Vav1 volviéndolos sensibles a ligandos del tipo DAG,2 lo que abre nuevas perspectivas para la posibilidad de interferir con estas proteínas de demostrada importancia en el desarrollo del cáncer. Las DAG-lactonas fueron desarrolladas como ligandos ultrapotentes del dominio C1 y su estructura sencilla permite realizar estudios de estructura-actividad.3 Estudios de la selectividad relativa de DAG-lactonas con grupos cargados positivamente por la estructura de Vav1C1 mostraron que las DAG-lactonas son un templado capaz de formar pares iónicos con los aminoácidos cargados del sitio activo del dominio C1 de Vav1 que los estudios de mutagénesis marcaron como causantes de la pérdida de sensibilidad a este tipo de ligandos. Por ende, se planteó en este trabajo la síntesis de DAG-lactonas que además de poseer los grupos necesarios para interaccionar con los residuos conservados del sitio de unión al ligando del dominio C1, contengan grupos cargados que neutralicen las cargas de ciertos residuos de glutamato y arginina. Para el diseño de ligandos catiónicos, se incorporó el grupo guanidinio (Figura 1) en posición sn-1 y se plantea la síntesis de derivados que contienen una sal de piridonio como grupo catiónico en la misma posición. Se presentarán los esfuerzos sintéticos hacia la obtención de estas estructuras.

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