Desarrollo de un proceso one pot escalable para la obtención de capecitabina.

LUCIA GANDOLFI DONADÍO; MARINA SANTOS; CINTIA, CHECURA; CYNTHIA L., GARCÍA; M. JULIETA, COMIN

Mar del Plata

Simposio; XX Simposio Nacional de Química orgánica; 2015

DESARROLLO DE UN PROCESO ONE POT ESCALABLE PARA LA OBTENCIÓN DE CAPECITABINA Lucia Gandolfi Donadío, Marina Santos, Cintia Checura, Cynthia Garcia y María J. Comin.Laboratorio de Síntesis Orgánica, Centro de Investigación y Desarrollo en Química, Instituto Nacional de Tecnología Industrial (INTI), B1650WAB San Martín, Buenos Aires, Argentina. jcomin@inti.gob.arOptimización y escalado de procesos, Ingrediente Farmacéutico Activo, Capecitabina.Capecitabina (1, XELODATM), es un Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) que se utiliza actualmente para el tratamiento de cáncer colorrectal (CCR) metastático y cáncer del mama metastático y/o resistente.1 Se trata de un antimetabolito que es convertido en el cuerpo a 5-fluorouracilo, quien inhibe la división celular e interfiere con el procesamiento del ARN y las proteínas.A partir de la demanda de un laboratorio farmacéutico Argentino, nos dedicamos a optimizar un proceso de síntesis en escala multigramo partiendo del derivado comercial 6 y 5-fluorocitosina (2).2 La estrategia sintética seleccionada plantea la introducción de la base pirimidínica derivatizada 4 por una reacción de glicosidación3 con 6 y posterior desprotección de los grupos hidroxilos. Se optimizó y escaló la reacción de acilación de 2 obteniéndose el carbamato 4 con 75% de rendimiento y una pureza mayor a 98% (HPLC) luego de aislar el producto por cristalización de etanol-agua en escala de 400 G.La reacción de glicosidación se optimizó hasta obtener conversiones cuantitativas y la hidrólisis de los grupos acetatos se realizó en el mismo medio de reacción. Este proceso ?one pot? condujo a 1 con 50% de rendimiento y una pureza mayor al 99% (HPLC) en una escala de 100 G. El producto se purificó por recristalización de diisopropil éter e isopropanol evitándose el uso de purificaciones cromatográficas.Se optimizaron variables de procesos como temperatura, velocidad de agregado, relaciones molares y se simplificaron algunas operaciones de manera de desarrollar un proceso robusto, reproducible y escalable. El rendimiento total obtenido fue de 38%.Referencias:1-Walko, C. M.; Lindley, C. Clin. Ther. 2005, 27, 23.2-Rodriguez, J. B.; Elhalem, E.; Ravaschino, E. WO20090717263- Vorbruggen, H.; Ruth-Polens, C. Org. React. 2000, 55, 1.