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Las vías de señalización celular disparadas por diacilglicerol (DAG) regulan numerosos e importantes procesos fisiológicos y patológicos como proliferación, diferenciación, apoptosis, angiogénesis, etc. La estimulación de receptores de membrana produce un aumento de la concentración de DAG que es detectado por el dominio regulatorio C1. Actualmente se sabe que este dominio está presente en numerosas proteínas claves de las vías de señalización: proteínas quinasas (C, D y diacilglicerol quinasas), proteínas reguladoras de proteínas G pequeñas (chimaerinas, RasGRP y Vav entre otras).1 El objeto de este trabajo es el diseño y síntesis de activantes ultrapotentes y selectivos de RasGRP3, una ¨GTPasa pequeña¨ cuya sobreexpresión fue demostrada recientemente en estudios con tejidos tumorales de melanoma y de cáncer de próstata.2 El diseño y síntesis de compuestos capaces de interaccionar selectivamente con el dominio C1 de las diferentes proteínas que lo contienen constituye una estrategia alternativa a la del diseño de inhibidores del sitio catalítico. Las DAG-lactonas se desarrollaron con el objeto de obtener estructuras más simples que la briostatina y los ésteres de forbol, agonistas conocidos de DAG con estructuras muy complejas y alta afinidad por el dominio C1, a fin de establecer relaciones estructura-actividad. En este trabajo, se presentará la síntesis de los derivados con sustituyentes indólicos 1 y 2 (Esquema 1) diseñados utilizando como líder al compuesto 3 que es el derivado más selectivo preparado hasta el momento.3 Esquema 1: Estrategia sintética general para la obtención de 1 y 2. Referencias: 1- Griner, E.M.; Kazanietz, M. G. Nature Reviews Cancer 2007, 7, 281-292. 2- Yang, D.; Kedei, N.; Li, L.; Michalowski, A. M.; Tóth, B. I.; Marincsák, R.; Varga, A.; Bíró, T.; Yuspa, S. H.; Blumberg, P. M. Cancer Res., 2010, 70, 7905-7917. 3- El Kazzouli, S.; Lewin, N. E.; Blumberg, P.M.; Marquez, V. E. J. Med. Chem. 2008, 51, 53715386.

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