Estudio de los efectos antitumorales de un nuevo análogo del calcitriol.

SALOMÓN, D.G.; FERMENTO, M.E.; FERRONATO, M.J.; MASCARÓ, E.; VITALE, C.; FALL, Y.; FACCHINETTI, M.M.; CURINO, A.C.

Mar del Plata

Otro; LVI reunión anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC); 2011

Sociedad Argentina de Investigación Clínica

El calcitriol tiene importantes efectos antineoplásicos pero su actividad hipercalcemiante disminuye su potencialidad terapéutica. En conjunto con laboratorios de Química Orgánica sintetizamos un nuevo análogo denominado C10, con el fin de mantener los efectos antitumorales y disminuir la actividad calcemiante. Resultados que publicamos recientemente muestran los potentes efectos antiproliferativos de C10 en varias líneas de cáncer y la ausencia de actividad calcemiante. Posteriormente se comenzó a dilucidar los mecanismos celulares y moleculares de acción y a profundizar los estudios de los efectos antitumorales del C10 en modelos animales. Primero se evaluó la participación del receptor VDR en los efectos sobre la supervivencia celular. El silenciamiento del receptor previo al tratamiento con C10 no alteró los efectos del análogo sobre la supervivencia celular. Posteriormente, se estudió la expresión de distintas proteínas implicadas en la regulación del ciclo celular. En la línea T98G, el C10 induce un aumento de p21 y p27, disminuye la expresión de ciclina D1, de c-Jun y no altera los niveles de p53. También, se investigó la modulación de las vías Akt/PKB y MAP quinasas, observando una disminución de los niveles de p-Akt y no de p-Erk. También se observó un aumento de p27 en las líneas T47D y LM05e. El estudio del efecto de C10 sobre otros procesos celulares mostró que el tratamiento con C10 disminuye la migración celular en las T98G. Ensayos preliminares en un modelo animal de carcinoma mamario mostraron una tendencia en la reducción del tamaño y peso tumoral con el tratamiento con C10. En conclusión, el C10 ejerce una importante actividad antitumoral a través de un aumento de los niveles de p21 y p27, y de una disminución de ciclina D1 y de p-Akt. Por lo tanto el C10 ejercería su efecto sobre la supervivencia celular a través de la regulación de vías rápidas o no genómicas, independientemente del VDR.