Mecanismos moleculares de inhibición de receptores nicotínicos de acetilcolina por antidepresivos tricíclicos

FERNANDA GUMILAR; GUILLERMO SPITZMAUL; CECILIA BOUZAT

Buenos Aires

Congreso; XXXI Reunión Anual, Sociedad Argentina de Biofísica; 2002

Sociedad Argentina de Biofísica (SAB-IUPAB)

Además de su conocida acción sobre la recaptación de monoaminas, se sabe que los antidepresivos tricíclicos (ADT) actúan sobre los canales iónicos activados por ligandos (LGICs). El receptor nicotínico muscular (AChR) ha sido el modelo para el estudio de toda la superfamilia. Con el fin de determinar el mecanismo molecular por el cual los antideprevisos modulan los LGICs realizamos registros de canal único y corrientes macroscópicas de AChRs expuestos a imipramina, amitriptilina y doxepina. También estudiamos sus efectos sobre el equilibrio de unión de ACh. El cambio más impotante en la actividad de los canales observado en presencia de ADT es una dràstica disminución en la duración de los eventos de activación. Dicha disminución es dependiente de la concentración y alcanza el 80 % a 20 µM. Los ADT también aumentan significativamente la velocidad de decaimineto de las corrientes macroscópias obtenidas por perfusión rápida de AChR a "putside-out" patches. Ambos efectos son indicativos de un aumento en la velocidad de desensibilización. Además, los ADT disminuyen la amplitud de la respuesta a ACh, sugiriendo que también actúan sobre el estado de reposo. Así, estos resultados indican que los antidepresivos inhiben al AChR por un mecanismo dual: incrementan la velocidad de desensibilización desde el estado de canal abierto e inhiben la apertura del canal por unión al estado de reposo. En los ensayos de equilibrio de unión de agonistas los antidepresivos promueven el pasaje al estado de alta afinidad, característico del estado desensibilizado. Estas conclusiones pueden ser extrapoladas a otros subtipos de AChRs neuronales así como a otros receptores de la superfamilia de los LGICs. De acuerdo a nuestros resultados, las concentraciones de ADT alcanzadas en sangre a dosis terapéuticas serían suficientes para modificar la actividad de LGIC, sugiriendo así que dichos receptores podrían estar involucrados en los efectos terapéuticos de los ADT.