Los antidepresivos tricíclicos actúan sobre diferentes estados conformacionales de receptores "Cys-Loop".

GUMILAR F; BOUZAT C

Los Cocos, Córdoba

Congreso; Sociedad Argentida de Investigaciones en Neurociencias; 2006

Sociedad Argentina de Investigación en Neurociéncias

LOS ANTIDEPRESIVOS TRICICLICOS ACTUAN SOBRE DIFERENTES ESTADOS CONFORMACIONALES DE RECEPTORES ?CYS-LOOP?. Fernanda Gumilar y Cecilia Bouzat. Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca. UNS-CONICET. Además de su clásica inhibición de la recaptación de monoaminas, los antidepresivos tricíclicos (ADT) inhiben distintos canales iónicos gatillados por ligandos (LGICs). Sin embargo, los mecanismos moleculares de inhibición y su relación con los efectos terapéuticos y adversos no han sido dilucidados. Dentro de los posibles blancos de estos fármacos se encuentran los receptores ?Cys-Loop?, tales como receptores nicotínicos (AChRs) homo y heteropentaméricos y receptores de serotonina (5-HT3R). Anteriormente determinamos que los ADT actúan aumentando la desensibilización rápida del AChR heteropentamérico muscular. En este trabajo estudiamos el efecto de los ADT sobre los receptores homopentaméricos: AChR neuronal alpha7, utilizando como modelo la quimera alpha7-5HT3A y 5-HT3AR. Los registros de canal único en presencia de ADT mostraron una reducción, dependiente de la concentración, del tiempo de estado abierto, de la frecuencia de aperturas y de la probabilidad de apertura de ambos receptores. Los registros de corrientes macroscópicas mostraron una reducción, dependiente de la concentración, de la amplitud del pico de la corriente, sin un cambios significativo en la velocidad de caída de la misma. Utilizando distintos protocolos de aplicación de la droga, determinamos que cuando los ADT actúan sobre el estado abierto, la inhibición del pico de la corriente es irreversible y dependiente del potencial de membrana (IC50 = 13.8 y 15.6 alphaM para alpha7-5HT3A y 5-HT3A, respectivamente). Cuando los ADT actúan sobre el estado cerrado, la inhibición es mayor y reversible (IC50 = 6.5 y 1 microM para alpha7-5HT3A y 5-HT3A, respectivamente). Concluímos que los ADT actúan sobre los estados abierto y cerrado de receptores ?Cys-Loop?. Sobre el estado abierto, como bloqueadores de canal abierto. Una vez bloqueados, los receptores son capaces de cerrarse. Sobre el estado de reposo, bloquean o desensibilizan. Además proponemos dos sitios de unión para estas drogas: el poro iónico, cuando los receptores están abiertos y el dominio extracelular, cuando están cerrados.