Los carbohidratos como mediadores clave en procesos fisiológicos y patológicos

MARIÑO, KARINA VALERIA; CUTINE, ANABELA M.

Glicoproteínas terapéuticas: diseño, expresión y análisis

Universidad Nacional del Litoral

Lugar: Santa Fe; Año: 2021; p. 77 - 93

El estudio funcional de los glicoconjugados (macromoléculas que contienen hidratos de carbono en su estructura) permaneció históricamente relegado frente al de los ácidos nucleicos y las proteínas debido al concepto central que establece que el flujo de información celular va desde el ADN al ARN y luego a proteínas, relegando a los hidratos de carbono a funciones tradicionalmente metabólicas o de estabilidad biofísica. A esto se le suma la alta complejidad estructural de los glicanos, directamente relacionada a su biosíntesis sin molde (su capacidad de ramificarse, su estereoquímica, su natural variabilidad), la que hizo que el estudio analítico del glicoma (perfil de glicanos presente en una célula o tejido) fuera encarado en profundidad tan sólo recientemente. Con el desarrollo de nuevas tecnologías nació el área denominada Glicómica Funcional, la que permite correlacionar la estructura de los glicanos con su funcionalidad biológica. El glicoma celular es mucho más fácilmente modulado que los genes o el RNA, siendo influenciado por diversos factores tanto ambientales como genéticos, y haciendo que el perfil de glicanos expuesto por la célula funcione como una carta de presentación para interactuar dinámicamente con su entorno. Esta comunicación muchas veces es mediada por proteínas específicamente evolucionadas para reconocer glicoepitopes particulares, denominadas lectinas, las que poseen un dominio de reconocimiento de carbohidratos (DRC, Capitulo Y) con afinidad característica y que marca la familia a la que pertenecen. Estas proteínas están ampliamente distribuídas y conservadas en la naturaleza: en mamíferos se han descripto más de 80 lectinas divididas en doce familias diferentes, pero también se expresan en bacterias y microorganismos. La función principal del sistema inmune es reconocer y atacar aquello que no nos es propio, como microorganismos invasores. En un proceso de aprendizaje esencial para el mantenimiento de la salud, este sistema debe aprender a identificar lo propio (para así generar tolerancia y mantener la homeostasis), y a la vez educarse en el reconocimiento de aquellas señales que revelan lo ¨no propio¨ (ej. los patógenos), con el objeto de atacar y eliminar los peligros de manera eficiente. El equilibrio inmune es delicado, y la disrupción del mismo puede provocar diversas enfermedades: cuando el sistema inmune falla y reconoce algo propio como ajeno se producen las conocidas como enfermedades autoinmunes; cuando la reacción inmune no es debidamente controlada puede generarse un proceso inflamatorio crónico; cuando lo ajeno no es reconocido la respuesta inmune no se dispara, y no hay defensa frente a lo no propio o ajeno. Es así que los glicoconjugados están involucrados en todos estos procesos: muchas toxinas bacterianas son glicosidasas que degradan el glicoma de las células del huésped, y muchas proteínas mediadoras de la adhesión e invasión de patógenos son lectinas que reconocen glicanos específicos en las células del huésped. El glicoma de superficie es también esencial en el proceso de iniciación, desarrollo y resolución de la respuesta inmune: la funcionalidad de los glicanos en la inmunidad va más allá del reconocimiento y activación de la respuesta, incluyendo funciones importantes como la maduración y activación de diferentes tipos celulares, su tráfico celular y el control de su actividad.Hoy en día podemos clasificar también a las células tumorales como pertenecientes a lo ajeno o no propio. Alteradas en su expresión génica, durante muchos años se creyó que la inmunidad no podía reconocer un tumor en desarrollo, pero hoy sabemos que sí es capaz de hacerlo y que en muchos casos el tumor regula o inhibe la respuesta inmune para sobrevivir y expandirse. Entre las diferencias que presentan las células neoplásicas, el glicoma de superficie se ha demostrado alterado; este glicoma aberrante las diferencia de las células normales, y asiste en procesos como la migración y la metástasis tumoral.En este capítulo describiremos algunos ejemplos de cómo las interacciones entre carbohidratos y lectinas influyen y modelan la respuesta inmune en contextos fisiológicos y patológicos, incluyendo interacciones huésped-patógeno y enfermedades neoplásicas.