Glicobiología del sistema inmunitario

MARIÑO, KARINA V.; CERLIANI, JUAN PABLO; CAGNONI, ALEJANDRO J; RABINOVICH, GABRIEL A.

Introducción a la INMUNOLOGIA HUMANA

Ed. Médica Panamericana

Año: 2018;

Desde un punto de vista estrictamente químico, los hidratos de carbono se definen como polihidroxialdehídos, polihidroxicetonas y sus derivados. Éstos pueden estar presentes como monosacáridos, la mínima unidad estructural de los hidratos de carbono, o formando parte de oligo- o polisacáridos, carbohidratos más complejos que pueden ser hidrolizados a monosacáridos. Dos de las características estructurales de los azúcares más importantes desde el punto de vista biológico es su compleja estereoquímica, y su capacidad de combinarse para dar oligo- y polisacáridos no sólo lineales sino también ramificados. Estas combinaciones que parecerían tener posibilidades infinitas están limitadas y dependen de la maquinaria biosintética de cada célula y/o organismo. Este factor es clave ya que sus propiedades, tanto como el reconocimiento por parte de enzimas o lectinas, proteínas de reconocimiento de azúcares, es específico de la estructura y del tipo de unión del enlace glicosídico, incluyendo la estereoquímica del enlace α o β.La síntesis de los diversos glicoconjugados está mediada por enzimas denominadas glicosiltransferasas, las cuales catalizan la transferencia de un residuo de un monosacárido específico desde un nucleótido-azúcar donor (ej. UDP-Gal, GDP-Fuc, CMP-Sia, etc.), a un aceptor (otro carbohidrato, proteínas, lípidos, etc.). Por otra parte, las glicosidasas son enzimas que hidrolizan los enlaces glicosídicos. Del balance de las actividades de glicosiltransferasas y glicosidasas, y de la compartimentalización de los procesos dentro de la célula, ocurre la regulación del proceso global de síntesis de glicoconjugados. En glicoproteínas existen dos tipos principales de glicosilación, clasificados según el tipo de enlace que une el glicano a la cadena polipeptídica de una proteína: N-glicosilación, donde se enlaza un residuo de N-acetilglucosamina (GlcNAc) con un residuo de asparagina, a través del átomo de nitrógeno del grupo amino y en una secuencia consenso de N-glicosilación (o secuón): Asn-X-Ser/Thr (X puede ser cualquier residuo menos prolina). Todos los N-glicanos de mamíferos presentan una estructura base o core de cinco monosacáridos unidos de manera específica: Manα1→6(Manα1→3) Manβ1→4GlcNAcβ1→4GlcNAcβ1→Asn. Durante el proceso de glicosilación, este core es modificado y elongado secuencialmente por otras enzimas que catalizan la unión de diferentes azúcares para formar estructuras que se pueden clasificar como: i) de alta manosa; ii) complejas; iii) híbridas. En tanto, los O-glicanos se forman por la unión covalente de un monosacárido al grupo hidroxilo de un residuo de serina (Ser) o treonina (Thr). No poseen secuencia consenso, y tienen estructuras menos conservadas con mayor diversidad estructural, dando lugar a diversas modificaciones como O-glicosilación tipo mucina (la más común, donde el monosacárido de unión a la proteína es N-acetilgalactosamina, GalNAc), O-fucosilación, O-manosilación, entre otras. En un determinado sitio de N- o de O-glicosilación cada glicoproteína puede presentar varios tipos de estructuras, generando un perfil de glicosilación o diversas glicoformas que puede modular su actividad biológica, como en el caso de la IgG.En tanto, los glicolípidos están formados por hidratos de carbono unidos a ceramidas, las que pueden tener distinta estructura por variación en la longitud, hidroxilación y saturación de la esfingosina y el ácido graso. En general, en el caso de los proteoglicanos, la parte glicosídica representa la fracción mayoritaria del peso molecular y domina la actividad biológica del glicoconjugado. Los proteoglicanos pueden contener también N- y O-glicanos, además de cadenas de GAGs. Representan los componentes mayoritarios de tejidos conectivos como los cartílagos, en los cuales las interacciones no covalentes con otros proteoglicanos, glicosaminoglicanos y proteínas les confieren fuerza y resistencia.El glicoma aberrante es una característica distintiva de la célula tumoral. Los antígenos carbohidratos asociados a tumores (en inglés, Tumor-associated carbohydrate antigens, TACAs) son marcadores bioquímicos de células tumorales humanas, e implican la sub- o sobre-expresión de glicanos naturales así como la neo-expresión de otras estructuras en diversos glicoconjugados de la superficie celular. Esta alteración desencadena diferentes eventos celulares e impacta en procesos inmunológicos incluido el escape tumoral. Las alteraciones en el perfil de glicosilación varían según el tipo de tumor y su microambiente asociado.. Toda la información contenida en el glicoma es decodificada por diferentes familias de proteínas con dominios de reconocimiento de carbohidratos, denominadas lectinas. Las lectinas se han clasificado en tres grupos: Siglecs (del inglés, Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectins, lectinas tipo inmunoglobulina que unen ácido siálico), lectinas de tipo C (debido a que requieren la presencia de iones calcio para estar activas) y finalmente, galectinas (únicas lectinas solubles con afinidad por azúcares β-galactósidos). La función inmunológica de estas proteínas es vasta y compleja, siendo detonantes de un gran número de procesos intra- y extracelulares fisiológicos y patológicos incluyendo las interacciones huésped-patógeno, el escape tumoral, las reacciones de hipersensibilidad, la homeostasis del sistema inmunológico y la resolución de la respuesta inflamatoria y autoinmune.