Mecanismos de señalización involucrados en la sincronización circadiana: ¿al que madruga, el reloj le da cGMP?

AGOSTINO PV; PLANO SA; GOLOMBEK DA

Congreso; VI Taller Argentino de Neurociencias; 2004

La administración de pulsos de luz durante la noche sincroniza al reloj biológico de mamíferos, retrasando su fase durante la noche temprana y adelantándola durante la noche tardía. En ambos procesos, la señal glutamatérgica conduce a un aumento en los niveles de Ca2+ y a la activación de las proteínas dependientes de Ca2+ CaMKII y nNOS. Río abajo del NO, la vía difiere para adelantos y retrasos. En la noche tardía (cuando ocurren los adelantos) el NO activa a la guanilato ciclasa (GC), conduciendo a un aumento en los niveles de cGMP y a la activación de la PKG. En la noche temprana, en cambio, los mecanismos de señalización que conducen a retrasos de fase parecen involucrar un aumento en los niveles de Ca+2i y la activación de receptores rianodina (RyR). A nivel comportamental, mientras que los retrasos de fase ocurren inmediatamente, los adelantos ocurren en forma gradual, con transientes de varios días, hasta que el animal se estabiliza en una nueva fase. En este trabajo analizamos el comportamiento de los animales durante los avances de fase, en especial la dependencia de la magnitud de los adelantos y de sus respectivos transientes con la intensidad del pulso de luz aplicado. Por otra parte, una de las hipótesis de este trabajo es que las diferencias entre adelantos y retrasos se basan en distintos sustratos neuroquímicos. Estudiamos el efecto de aumentar los niveles de cGMP durante la noche tardía. Para ello inyectamos zaprinast (3 mg/kg, i.p.), un inhibidor específico de la fosfodiesterasa 5 (PDE5). Existe poca información acerca de cuál isoforma de PDE se expresa en los NSQ, aunque hay evidencias que indican que la PDE5 y/o la PDE9 estarían involucradas en regular los niveles de cGMP en los mismos. Los animales inyectados con zaprinast previo al pulso de luz no mostraron un mayor adelanto de fase que los controles no inyectados. Por otra parte, en experimentos de ICC de cGMP no se observó mayor cantidad de células marcadas en los animales tratados con zaprinast, sugiriendo el rol de otras isoformas de PDE en los NSQ. Es de gran importancia identificar el tipo de PDE que se expresa y activa en el reloj, para estudiar su posible regulación circadiana (como por ejemplo, control transcripcional por genes del reloj). Hay otras preguntas pendientes: ¿Cuál es la vía para inducir retrasos de fase al comienzo de la noche subjetiva?¿Dónde ocurre la regulación temporal (gating) de los cambios de fase? En otras palabras: ¿por qué la luz induce cambios de fase cuando es administrada a ciertos horarios y no a otros? Al que madruga, ¿quién lo ayuda? 57