Consideración de la flexibilidad conformacional molecular en los estudios QSAR

JAVIER GARCIA; PABLO R. DUCHOWICZ

Mar del Plata

Congreso; Congreso AQA 2012; 2012

Asociación Química Argentina

IntroducciónLa Teoría de las Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad (QSAR) buscacorrelacionar la estructura molecular de un compuesto con su actividad biológica. A talfin, la misma se vale de descriptores, los cuales son variables que se calculan a partirde la estructura molecular.En la actualidad, se dispone de varios paquetes informáticos que permiten calcular ungran número de descriptores moleculares de todo tipo; los mismos se puedenclasificar según su dimensionalidad: los descriptores 0D se basan en la constitución dela molécula, los 1D se calculan a partir de fragmentos moleculares, los 2D utilizangrafos y los 3D tienen en cuenta la estructura conformacional de la molécula.La posibilidad de calcular descriptores que tienen en cuenta la estructuraconformacional lleva a la incógnita de qué confórmero elegir para representar mejor auna molécula; las aplicaciones más comunes de la teoría QSAR emplean elconfórmero más estable. Este trabajo tiene como objetivo encontrar distintas manerasde considerar la flexibilidad conformacional de las moléculas, es decir, variosconfórmeros por molécula, a fin de mejorar los modelos obtenidos a partir de losconfórmeros de mínima energía.MetodologíaConjuntos moleculares ensayadosUsando el programa HyperChem v6.0[3], se diagramaron cuatro conjuntos demoléculas, a los cuales se nombró HLE, PR3, CatG y Angio. En los primeros tresconjuntos, se estudió la capacidad inhibitoria de las enzimas Leucocito ElastasaHumana, Proteinasa 3 y Catepsina G; dicha capacidad está expresada en términos dellogaritmo decimal de la constante de seudo-segundo orden . En el conjuntoAngio, se estudió la inhibición de la Enzima Convertidora de Angiotensina, expresadaen términos del . Los datos experimentales de los cuatro conjuntos estudiadosfueron extraídos de diversos estudios bioquímicos, por ejemplo [1] y [2].Mediante el programa HyperChem, se realizó una búsqueda conformacional, usandoel método Dinámica Molecular, con campo de fuerza MM+. Se obtuvieron 50confórmeros por molécula, cuya estructura fue optimizada mediante el método PM3(Hartree-Fock semiempírico).La distribución de las moléculas entre los conjuntos de calibración y validación se hizode tres maneras distintas para cada uno de los conjuntos moleculares estudiados; endos de ellas se consideraron los 50 confórmeros, mientras que en la tercera solo seconsideraron los primeros 20 confórmeros obtenidos mediante la simulación. Esto daun total de 12 conjuntos estudiados. Descriptores empleadosEn cada conjunto se usaron alrededor de 700 descriptores 3D; los mismos fueroncalculados mediante el programa E-DRAGON gratuito, disponible a través de laweb[4]. Algoritmos ensayadoso Inclusión de a pasosEl método de Inclusión de a pasos (SI) es uno de los más usados en el campode las regresiones multivariable por su sencillez y rapidez[5], pero no siempre realizalas mejores regresiones. En este trabajo se lo empleó para buscar modelos usando elconjunto de confórmeros de mínima energía.o Método de ReemplazoEl Método de Reemplazo (RM) constituye una herramienta eficiente debúsqueda de modelos que minimicen la desviación estándar[5]. Dicho método hamostrado dar mejores resultados que SI en varios casos. En este trabajo, fue aplicadoal conjunto de confórmeros de menor energía.o Inclusión de a Pasos ConformacionalEl método de Inclusión de a Pasos Conformacional (CS) es una alternativanovedosa a la inclusión de a pasos tradicional, que trata de tener en cuenta laflexibilidad conformacional. CS consiste en un método iterativo; en cada iteración seemplea SI para generar un modelo; dicho modelo se usa para predecir la actividadbiológica de todos los confórmeros y para el paso siguiente se elige otro conjunto deconfórmeros usando algún criterio relacionado con el valor predicho de la actividad enel paso anterior.o Método de Reemplazo ConformacionalEl Método de Reemplazo Conformacional (CRM) consiste en la aplicación deRM a un conjunto de descriptores que están definidos a partir de la estructura de todoslos confórmeros considerados. En este trabajo, se definieron los descriptores como elmínimo, el máximo, el promedio y el rango de los descriptores tradicionales calculadospara todos los confórmeros. Luego se aplicó RM a subconjuntos de estos nuevosdescriptores.ResultadosA modo de ejemplo, en la siguiente tabla se muestra la desviación estándar de losmejores modelos obtenidos mediante los distintos algoritmos desarrollados, tanto parael conjunto de calibración como el de validación. Todos los resultados corresponden alos distintos conjuntos moleculares basados en HLE.d=2 d=4 d=6Conjunto AlgoritmoScal Sval Scal Sval Scal SvalSI 1,19 1,07 0,99 1,12 0,89 1,09CS 1,19 1,07 1,09 0,93 0,95 0,89HLERM 1,19 1,07 1,03 0,92 0,95 0,87CRM 1,26 1,02 1,04 0,82 0,87 0,82SI 1,23 1,15 1,06 1,00 0,96 1,03CS 1,23 1,15 1,09 0,88 0,94 0,93HLE(20)RM 1,23 1,15 1,09 0,91 1,02 0,89CRM 1,23 1,06 1,06 0,85 0,98 0,86SI 1,06 1,61 0,89 1,71 0,77 1,51CS 1,4 1,45 0,89 1,31 0,75 1,21HLE2RM 1,00 1,35 0,91 1,25 0,76 1,15CRM 1,00 1,35 0,92 1,21 0,75 1,12ConclusionesEn el presente trabajo, se logró obtener mejores relaciones Estructura-Actividadmediante la consideración de varios confórmeros por molécula. Los resultadosmuestran que las variantes conformacionales de los métodos tradicionales dansiempre desviaciones estándar más bajas.AgradecimientosSe agradece a CONICET (PIP 0151)Bibliografía[1] I.B. Bersuker, S. Bahçeci, J. E. Boggs. J. Chem. Inf. Comp. Sci. 40:1363-1376.[2] W.C. Groutas, R. Kuang, R. Venkataraman, J.B. Epp, S. Ruan, O. Prakash,Biochemistry, 36:4739-4750.[3]http://www.hyper.com/News/PressRelease/Release60Feb2000/tabid/411/Default.aspx[4] http://www.vclab.org/lab/edragon/[5] P.R. Duchowicz. Aplicaciones fisicoquímicas y biológicas de la teoría QSPR-QSAR.Tesis Doctoral, Universidad Nacional de La Plata, 2005.