Estudio QSAR sobre inhibidores de enzimas perjudiciales para la salud

GARCIA, JAVIER; DUCHOWICZ, PABLO R.; FERNÁNDEZ, FRANCISCO M.; CASTRO, EDUARDO A.

Lanús

Congreso; XXVIII Congreso Argentino de Química y 4o Workshop de Química Medicinal; 2010

Universidad Nacional de Lanús

ESTUDIO QSAR SOBRE INHIBIDORES DE ENZIMAS PERJUDICIALES PARA LASALUDJavier García, Pablo R. Duchowicz, Francisco M. Fernández y Eduardo A. CastroInstituto de Investigaciones Fisicoquímicas Teóricas y Aplicadas (INIFTA, UNLP, CCT LaPlata-CONICET), Diag. 113 y 64, Sucursal 4, C.C. 16, 1900 La Plata, ArgentinaE-mail: javier.garcia.tw@hotmail.com1.IntroducciónLas enzimas Leucocito Elastasa Humana (HLE), Catepsina G (Cat G) y Proteinasa 3(PR 3) han sido implicadas en la patofisiología de un gran número de enfermedadesinflamatorias, incluyendo enfisema pulmonar, bronquitis, psoriasis, y lesiones de isquemia-reperfusión [1]. Inhibidores selectivos de dichas enzimas podrían ser de elevado valorterapéutico, y cualquier aporte teórico será de gran ayuda para el desarrollo de nuevosmedicamentos.La Teoría de las Relaciones Cuantitativas Estructura-Actividad (QSAR) [2] proveemodelos matemáticos capaces de predecir actividades biológicas de interés. Dichosestudios asumen que la estructura química de una sustancia determina completamentelas propiedades que exhibe. Por tanto, se traduce la estructura molecular en variablesnuméricas con interpretación física de alguna clase, conocidas como descriptoresmoleculares, con fórmulas matemáticas obtenidas de diferentes teorías, tales como laTeoría de Grafos Química o la Mecánica Cuántica [3, 4]. En el estudio actual, seestablecen QSAR en varios derivados de tiadiazolidinas, con el objeto de establecerparalelismos válidos estructura molecular-actividad inhibitoria.2.MetodologíaLos programas Dragon [5] y Recon [6] calculan más de mil descriptores de tipoconstitucional, topológico, geométrico y electrónico, una vez optimizadas las geometríascon el método de la Teoría de Orbitales Moleculares Semiempírica PM3 en Hyperchem6.03 [7]. El análisis de datos extraídos de la literatura [8-10] conduce a relaciones QSARcapaces de predecir constantes cinéticas de inactivación log10 kinact M 1s 1 a 298 K paralos distintos inhibidores de las tres enzimas mencionadas anteriormente. Se establecenlas relaciones QSAR utilizando un algoritmo matemático muy útil basado en regresioneslineales llamado Método de Reemplazo [11, 12]. Dicho algoritmo permite seleccionar losmejores descriptores moleculares a partir de miles de ellos, por medio de la minimizaciónde la desviación estándar (S) de la ecuación. Se aplica esta técnica al conjunto de datos,y cada modelo obtenido se valida por medio de la técnica de Validación Cruzada con el finde estimar su desempeño predictivo [13].3.ResultadosA continuación se muestran las mejores relaciones estructura-actividad encontradaspara la inhibición de cada enzima, junto a sus correspondientes parámetros estadísticos.Los descriptores involucrados en cada modelo son de diferente tipo: constitucional,geométrico y topológico; este hecho sugiere la necesidad de combinar diferentesdefiniciones de descriptores para predecir adecuadamente las constantes de inactivación.Cat G:log10 kinact27.129( 3) 0.313( 0.04) Sv 0.814( 0.1) X 3sol(1)5.183( 0.6) VRv 2 10.013( 2) BELp 3N61 , d =4 , N d 15.3 , R 0.862 , S0.51 , Corr max0.502 , Rloo0.840 , Sloo0.56PR3:log10 kinact0.954( 0.4) 0.523( 0.1) RDF140m 0.0778( 0.01) Mor 02v121.660( 16) R 5vN(2)0.569( 0.1) nCt 0.0133( 0.004) Del (G ) NA261 , d =5 , N d 12.2 , R 0.860 , S0.38 , Corr max0.320 , Rloo0.820 , Sloo0.42HLE:log10 kinact7.594( 0.5) 0.00304( 6.10 4 ) PCD 4.523( 0.8) MATS 4 p321.120( 31) GATS 7m 13.967( 4) R1uN78 , d =5 , N d 15.6 , R 0.875 , S0.48 , Corr max(3)0.726( 0.1) nCt0.234 , Rloo0.848 , Sloo0.523Aquí, N es el número de moléculas en estudio, d el número de descriptores delmodelo, R es el coeficiente de correlación, S la desviación estándar del modelo, Corr maxes el coeficiente de intercorrelación máximo entre descriptores del modelo, y loocorresponde a la técnica de Validación Cruzada.4.ConclusionesLas relaciones QSAR encontradas poseen poder predictivo y permiten predecirconstantes de inactivación en compuestos tiadiazolidinas sin valores experimentales de suactividad inhibitoria, simplemente por medio del uso de regresiones lineales. Se esperahaber logrado establecer un posible guía racional para la síntesis de futuras moléculas deesta clase.Referencias[1] R.G. Crystal, J. Clin. Invest. 85 (1990) 1343-1352.[2] C. Hansch, Leo, A., Exploring QSAR. Fundamentals and Applications in Chemistry andBiology, American Chemical Society, Washington, D. C., 1995.[3] M. Karelson, Molecular Descriptors in QSAR / QSPR, Wiley - Interscience, New York,2000.[4] R. Todeschini, Consonni, V., Molecular Descriptors for Chemoinformatics, Wiley-VCH,Weinheim, 2009.[5]Dragon,MilanoChemometricsandQSARResearchGroup,http://michem.disat.unimib.it/chm[6] Recon, Version 5.5. Rensselaer Polytechnic Institute, Troy, New York, USAhttp://www.drugmining.com[7] Hyperchem, 7 (Hypercube, Inc.) http://www.hyper.com, Gainesville, 2007.[8] W.C. Groutas, Kuang, R., Venkataraman, R., Epp, J. B., Ruan, S., Prakash, O.,Biochemistry 36 (1997) 4739-4750.[9] W.C. Groutas, Kuang, R., Ruan, S., Epp, J. B., Venkataraman, R., Truong, T. M.,Bioorg. Med. 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