Efecto del tratamiento con benznidazol (BZL) sobre sistemas de biotransformación y excreción de drogas en la línea celular HepG2

RIGALLI, JP; PERDOMO, VG; VILLANUEVA, SSM; ECHENIQUE, CG; MOTTINO, AD; RUIZ, ML; CATANIA, VA

CORDOBA

Congreso; XXIX Congreso Nacional de Cardiología; 2011

FEDERACIÓN ARGENTINA DE CARIOLOGÍA

BZL, utilizado en la enfermedad de Chagas, suele combinarse con otras drogas. El hígado tiene un rol crucial en la detoxificación de fármacos. Intervienen sistemas enzimáticos de biotransformación (ej: UGTs, GSTs) y proteínas de excreción (ej: MRP2) que se encuentran regulados coordinadamente, siendo el receptor de pregnanos X (PXR) un mediador clave. La modificación de la función de estos sistemas por BZL podría afectar su propia biodisponibilidad y acción terapéutica y/o la de drogas coadministradas. El objetivo del trabajo fue evaluar el efecto de BZL sobre la expresión y actividad de enzimas de biotransformación y del transportador canalicular MRP2 y la mediación de PXR en la línea celular humana HepG2, que retiene propiedades de los hepatocitos. Las células fueron expuestas a BZL (2-200 μM, 48h). Se determinó el contenido proteico de MRP2, GST (alfa, mu y pi) y UGT1A por immunocuantificación observándose inducción a 200 μM en GSTpi (+75%) y MRP2 (+75%), p menor a 0,05, n=3. Se observó también aumento en la actividad enzimática de GST total (+104%) y de transporte de MRP2 (+81%), medidas por conjugación y eflujo de un sustrato modelo respectivamente, p menor a 0,05, n=3. La inducción tiene correlato en el ARNm para MRP2 (+137%) y GSTpi (+78%), determinado por Real Time PCR, p menor a 0,05, n=4-8, pudiendo sugerirse un mecanismo transcripcional. Para evaluar el rol de PXR, se disminuyó su expresión mediante ARN de interferencia. Se observó una prevención de la inducción por BZL de ambas proteínas, confirmándose la mediación de este receptor nuclear y asociándose por primera vez al BZL como activador del mismo. Los resultados indican que el tratamiento con BZL podría desencadenar interacciones droga-droga que demandarían especial atención en el diseño de las estrategias terapéuticas.