Mutaciones causantes de resistencia al tratatamiento con inhibidores de Tirosín quinasas (ITK) en pacientes con Leucemia Mieloide Crónica (LMC).

PRATTI, ARIANNA FLAVIA; OJEDA, MARA JORGELINA; CARBONELL, MARÍA MAGDALENA; MARONI, GEORGINA; BRAGÓS, IRMA MARGARITA

Rosario

Congreso; XX Congreso XXXIIIV Reunión Anual de la Sociedad de Biología de Rosario; 2018

SOCIEDAD DE BIOLOGÍA DE ROSARIO

La LMC es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por la proliferación y expansión clonal de la progenie granulocítica en todos sus estadíos de maduración. Es causada por una translocación recíproca entre el cromosoma 9 y el 22 que da origen al gen de fusión bcr/abl, resultando en la expresión constitutiva de una proteína de fusión BCR/ABL. La misma es una tirosín quinasa (TK) que cumple un rol central en la patogénesis de la enfermedad. El Imatinib fue el primer ITK aprobado para el tratamiento de la LMC en 2001. Posteriormente fueron aprobados otros ITK de segunda generación como Dasatinib y Nilotinib y más tarde Bosutinib y Ponatinib como opciones terapéuticas adicionales. Si bien el tratamiento con ITK es altamente efectivo, reduciendo la masa tumoral y prolongando la sobrevida global, un tercio de pacientes que inician terapia con Imatinib experimentan resistencia al tratamiento manifestándose como falta o pérdida de respuesta o como progresión de la enfermedad. Aproximadamente la mitad de los pacientes con resistencia a los ITK tienen mutaciones en el dominio quinasa del bcr/abl. Se encontraron 11 mutaciones diferentes en 14 (40,0 %) de 35 pacientes resistentes al tratamiento con ITK. La mutación más frecuentemente encontrada fue la T315I, en 4 pacientes (28,6%), mientras que las demás mutaciones fueron encontradas cada una en un paciente diferente (7,1%). Tres mutaciones se localizaron en el P ? Loop del dominio quinasa del bcr/abl (M244V, Y253H y E255K), 3 en el A ? Loop (V379I, H396R y A397P), 2 en el sitio de unión al ATP (T315I y F317L), que interfieren directamente en la unión del Imatinib a la TK y 2 mutaciones fuera de estos sitios (T272A y V304D); además se encontró una deleción del exón 7 que produce un codón stop y un bcr/abl truncado.