EFECTOS INMUNOMODULADORES DE LA FLUDARABINA (FLU) SOBRE LINFOCITOS T (LT): POSIBLES IMPLICANCIAS EN EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA B (LLC).

NANNINI PAULA ROMINA; BORGE MERCEDES; MAGLIOCO ANDREA; MORANDE PABLO; DE LOS RÍOS ALICANDÚ MARÍA MERCEDES; BEZARES RAIMUNDO FERNANDO; DRAN GRACIELA; GIORDANO MIRTA; GAMBERALE ROMINA

mar del plata

Congreso; LVII Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica ? LX Reunión Científica de la Sociedad Argentina de Inmunología.; 2012

En la LLC, la activación de los linfocitos T (LT) favorece la sobrevida del clon leucémico en ganglios linfáticos (GL) y médula ósea. Previamente reportamos que los LT de los pacientes responden a las quimiocinas que los atraen a los GL y que la FLU, un análogo de adenosina empleado para tratar a los pacientes, incrementa la producción de la citoquina antiapoptótica IFNg en LT. El objetivo de este trabajo fue estudiar otros efectos inmunomoduladores de la FLU sobre LT. Para ello cultivamos células mononucleares totales de pacientes LLC con o sin FLU y luego de 18hs las células fueron lavadas y empleadas en ensayos de migración con transwells en respuesta a CXCL12, CCL21 y ensayos de proliferación T empleando CFSE. Encontramos que la FLU no modificó la migración de los LT de los pacientes a las quimiocinas CXCL12 o CCL21 (n=16). Sin embargo, la preincubación de las células con FLU, aumentó la proliferación de los LT inducida por PHA (n=8, p<0.05). En estas mismas condiciones, se incrementó la activación del clon leucémico determinada por la expresión de CD69 y CD86 a las 24hs (n=6 p<0.01). A fin de estudiar el efecto del tratamiento in vivo con la droga, inoculamos ratones balb/c con o sin FLU i.p. (n=10 por grupo) y evaluamos el número total de LT en GL, el cual fue mayor en los tratados con FLU (p<0.01). Los LT de los GL de estos ratones mostraron una mayor proliferación ex vivo (n=4 p<0.05). En su conjunto estos resultados demuestran que los LT que sobreviven a la FLU son más susceptibles a proliferar. Hasta el presente, los tratamientos indicados en LLC terminan fracasando, en parte debido a que las células leucémicas y los LT sobreviven dentro de los ganglios y  médula ósea aún cuando son indetectables en circulación. Nuestra hipótesis es que dentro de esos nichos de supervivencia, los LT de los pacientes tratados con FLU proliferarán más, brindando mayores señales de sobrevida y activación al clon leucémico y favorecerán, en última instancia, la recaída del paciente.