RELACIONES GENOTIPO-FENOTIPO EN HEMOFILIA. ANALISIS DE 5 NUEVAS MUTACIONES DE FALSO SENTIDO EN EL FVIII DE COAGULACION HUMANO.

ROSSETTI L, P RADIC, I LARRIPA, C DE BRASI.

San Luis, Argentina.

Congreso; XXXV Congreso de la Sociedad Argentina de Genética (SAG); 2006

Sociedad Argentina de Genética (SAG)

La hemofilia A (HA) es una coagulopatia hereditaria causada por cientos de diferentes defectos en el gen del factor VIII (F8) que se manifiestan clinicamente variando su severidad. La actividad plasmatica del FVIII clasifica la severidad de la HA (severa, HAS FVIII<1UI/dl; moderada, HAM 1<FVIII<5UI/dl; o leve, HAL 5<FVIII<20UI/dl). Las mutaciones puntuales de falso sentido causan aproximadamente el 10% de las HASs y casi todas las HAMs y HALs. Se analizaron las regiones-clave del F8 (37 amplimeros) por tamizado con CSGE de alta resolucion y secuenciacion de DNA sobre muestras de DNA genomico leucocitario en una poblacion de 71 familias con HA (70 HAS y 1 HAM). Fueron caracterizadas 1 mutacion missense, p.R2209Q reportada 25 veces en HAS y 5 no-reportadas: p.E110D, la unica asociada a HAM, p.T233K ambas en el dominio A1 Cadena-Pesada, p.W1942R en A3, p.L2297P y p.L2301S en C2 Cadena-Liviana. Con asistencia del software SWISS-PDB-Viewer (modelo estructural del FVIII de Stoilova-McPhie) y alineamientos del FVIII humano con factores ort¨®logos (murino, canino y porcino) fueron analizadas las posibles consecuencias estructurales en los FVIII mutados. Aunque de caractestico-especulativo, este analisis detecto disturbios en la red de interacciones en residuos conservados del FVIII (potencialmente importantes funcionalmente) en las 5 nuevas mutaciones. Estos resultados nos permiten sugerir la incorporacion al laboratorio de genetica molecular diagnostica, del analisis estructural teorico en mutaciones missense no-reportadas, para ubicar el defecto genetico observado en su contexto funcional y sumar un nuevo elemento en la asignacion de causalidad.