CARACTERIZACIÓN MOLECULAR DEL FVIII Y ESTATUS DE INHIBIDOR (INH) EN PACIENTES ARGENTINOS CON HEMOFILIA A SEVERA.

LILIANA C. ROSSETTI; IRUPE SZURKALO; CLAUDIA P. RADIC; DANIELA NEME; MIGUEL CANDELA; RAUL PEREZ BIANCO; MIGUEL TEZANOS PINTO; IRENE B. LARRIPA; CARLOS D. DE BRASI

Mar del Plata, Argentina

Congreso; Congreso de la Sociedad Argentina de Hematología (SAH); 2009

Sociedad Argentina de Hematología

El desarrollo de aloanticuerpos neutralizantes (INH) del FVIII terapéutico es la complicación más severa que afecta hasta el 30% de casos con hemofilia A (HA). La caracterización de la mutación causal aún es un desafío debido al tamaño y complejidad del gen del FVIII (F8: 186kb y 26 exones) y a la heterogeneidad de los defectos moleculares; y compromete personal especializado e importantes recursos materiales. Objetivo: caracterizar el genotipo del F8 y el estatus de INH en pacientes con HA severa (HAS) para estimar la frecuencia, distribución molecular y riesgos asociados a cada tipo mutacional específico. Se estudiaron 152 pacientes con HAS clasificados según el estatus de INH (T: transitorio; BR: baja- 1-5UB/dl; o AR: alta-respuesta >5UB/dl) aplicando el algoritmo de análisis del F8: 1° inversión del intrón 22, Inv22, y del intrón 1, Inv1, por IS-PCR; 2° screening primario en 37 amplicones; 3° screening secundario por CSGE y 4° secuenciación. En este grupo, que representa las HAS, 98(64%) no presentaron INH; 16(11%) mostraron INH T; 38(25%), INH permanente (5(3%) de BR y 33(22%), AR). Se clasificaron tres grupos de mutaciones según el riesgo a desarrollar INH. Riesgo Bajo: pacientes que no presentaron INH en: 17 defectos missense, 2 ins/del inframe, 2 Inv1 y 5 grandes deleciones de 1 exón. Riesgo Moderado: 26% mostraron INH de BR/AR, 1 de 4 defectos de splicing, 17/67(25%) Inv22, 5/9(27%) nonsense en la cadena pesada del FVIII (CP), 5/19(26%) ins/del frameshift en la CP y 2/7(29%) en la cadena liviana (CL). Riesgo Alto: defectos nonsense en la CL y grandes deleciones de más de 1 exón, con 5/9(56%) de INH de BR/AR, cada uno. Coincidente con datos internacionales la serie Argentina muestra que el riesgo a desarrollar INH en HAS está asociado a cada tipo/posición mutacional del FVIII (Χ2 P<0.0001).