DESARROLLO DE ANTICUERPO INHIBIDOR CONTRA EL FVIII ASOCIADO A MUTACIONES NONSENSE EN PACIENTES CON HEMOFILIA A (HA) SEVERA (S)

MARCHIONE VD; RADIC CP; ABELLEYRO MM; LARRIPA IB; DE BRASI CD; ROSSETTI CL

Mar del Plata

Congreso; LVIII Reunión Anual de la Sociedad Argentina de Investigación Clínica (SAIC).; 2013

SAIC

HA es uno de los desórdenes de coagulación más común, con una incidencia de 1 cada 5000 varones, debida a mutaciones en el gen del factor FVIII (F8) de coagulación. La mayoría de los pacientes son tratados eficientemente con concentrados de FVIII, sin embargo, alrededor del 20?30 % de los que tienen HAs desarrollan anticuerpos neutralizantes contra FVIII (inhibidores), lo que hace que la terapia sea inefectiva. El riesgo de desarrollo de inhibidor está influenciado por factores ambientales y genéticos, siendo el tipo de mutación causal el más importante y las grandes deleciones, inversiones y las mutaciones nonsense, las de mayor riesgo. En estas últimas el riesgo en la cadena liviana (CL: residuos 1649_2332) es mayor que en la cadena pesada (CP: residuos 1_1648). El objetivo del presente trabajo es analizar la hipótesis que un segmento L2 (residuos 2125_2332) dentro de la CL, podría ser expresado a partir del gen F8B (cuyo primer exón ubicado en el intrón 22 de F8 se une en marco con los exones 23-26 de F8) y por eso, mutaciones nonsense en L2 podrían suprimir completamente la expresión de la región C-terminal de FVIII, mientras que mutaciones en L1 (residuos 1649_2124) permitirían su expresión a partir del gen F8B intacto proveyendo epítopes para inducir tolerancia al FVIII exógeno. Se analizaron las mutaciones nonsense de la base de datos de HA, HADB (HAMSTeRS) (n=436) observándose un riesgo relativo OR (CI95) de 4.3 (2.7-6.7) CL/CP (P