IDENTIFICACIÓN MEDIANTE HERRAMIENTAS COMPUTACIONALES DE MOLÉCULAS PEQUEÑAS COMO POTENCIALES INHIBIDORES DE LA UNIÓN E6/E6AP DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

LEANDRO MARTÍNEZ HEREDIA; VLADIMIR COUSSIRAT; LUCIANA NASO; MARTÍN J. LAVECCHIA

Tucuman

Congreso; XXI Congreso Argentino de Fisicoquímica y Química Inorgánica; 2019

AAIFQ

Introducción El virus del Papilloma Humano es un patógeno altamente distribuido generalmente inofensivo, pero que en algunos casos puede desencadenar la aparición de proliferaciones malignas, particularmente en forma de cáncer de cuello uterino.Como parte de su mecanismo oncogénico, requiere formar un complejo molecular entre su proteína propia E6, un péptido celular E6AP, y la proteína p53, un regulador del ciclo celular e inductor apoptótico 1 .Resultados La formación del complejo molecular descripto es un proceso ideal a inhibir con el uso de ligandos en forma de moléculas pequeñas que interactúen fuertemente con sus componentes. Con la intención de facilitar la identificación de dichos ligandos, se realizó un protocolo de virtual screening con la proteína E6 como blanco. Se utilizó como fuente de posibles candidatos todo el conjunto de drogas farmacológicas aprobadas de la base de datos DrugBank 2 apuntando la búsqueda al reposicionamiento de fármacos, con el objetivo de encontrar compuestos que ya hayan pasado las pruebas de uso en humanos. Sobre estos compuestos se aplicó un protocolo de docking molecular, luego de una validación mediante el uso de un conjunto de ligandos y decoys (generados con el servidor DUD-e), orientado a seleccionar aquellos compuestos con alta probabilidad de inhibición. Luego se refinaron los resultados en base a disponibilidad de la droga y solubilidad de la misma. Finalmente, se realizó un análisis más sofisticado de los candidatos restantes mediante simulación por dinámica molecular, utilizando el programa NAMD y los campos de fuerza Amber14SB para modelar la proteína, ZAFF los entornos de los átomos de cinc y GAFF para los ligandos. Como resultado, se seleccionaron tres medicamentos, dos antihistamínicos y uno para problemas venosos como posibles inhibidores. Debido al elevado costo de estos compuestos, los mismos fueron aislados a partir de medicamentos comerciales, y actualmente se encuentran sometidos a pruebas experimentales de citotoxicidad celular. Cabe destacar que estos presentaron un patrón de interacción con los residuos, evaluados bajo el modelo MM-GBSA, similar al de inihibidores ya conocidos de E6: CAF-24, CAF-44 y Luteolin.Conclusiones El protocolo aplicado, ya validado con moléculas activas, permite reducir el espacio molecular de búsqueda de miles de compuestos a unas decenas, disminuyendo costos y tiempo en la búsqueda de fármacos. También permite evaluar derivados con mejores características e investigar en mayor detalle el mecanismo de interacción, teniendo así más información disponible en la búsqueda de mejores inhibidores.