TARGET FISHER: PREDICCIÓN DE BLANCOS MOLECULARES COMBINANDO DOCKING E INTELIGENCIA ARTIFICIAL

FERNÁNDEZ JULIÁN F.; MARTÍNEZ HEREDIA LEANDRO; PALERMO JORGE; LAVECCHIA, MARTIN J.

Cordoba

Simposio; SINAQO 2021; 2021

UNC

Introducción    El aislamiento y elucidación de metabolitos secundarios ha generado el reporte de una gran cantidad de compuestos de muy alta diversidad química a lo largo de los años. En muchos casos, el estudio de la actividad biológica asociada a estos productos naturales ha llevado a que los mismos sean utilizados como medicamentos o como punto de partida para el desarrollo de nuevos fármacos. Esto último se logra a partir de la diversificación estructural de un compuesto natural de partida, que puede ser producido mediante síntesis química o aislado de una fuente natural. Por lo general, debido a que la identificación de un blanco molecular mediante experimentos in vitro es un proceso que demanda muchos recursos y tiempo, la síntesis de estos derivados no se hace de manera racional. Por este motivo, los métodos de predicción de blancos moleculares por metodologías computacionales resultan de gran interés en este campo de investigación ya que brindan la posibilidad de plantear un potencial blanco molecular para una dada molécula de una manera menos costosa, permitiendo orientar tanto la síntesis de los derivados como las pruebas de actividad biológica. Este tipo de metodologías también resultan relevantes en etapas tempranas de investigación preclínica en el desarrollo de un fármaco, ya sea en procesos de reposicionamiento de drogas, elucidación del modo de acción de un potencial fármaco o en la predicción de posibles efectos secundarios.En la actualidad existen diversos métodos de predicción de blancos moleculares, pudiéndose clasificar los mismos en dos categorías: aquellos basados en la estructura del ligando y aquellos basados en la estructura del blanco molecular. Un enfoque que se encuadra en el primer caso es realizar una comparación de propiedades físicoquímicas de la molécula en estudio contra una base de datos constituida por moléculas activas e inactivas frente a distintos blancos moleculares. Dentro de la segunda categoría se utiliza la estructura tridimensional de distintas proteínas blanco para analizar la interacción de la molécula en estudio con cada sitio activo y luego elaborar una predicción de afinidad. Si bien ambas metodologías presentan ventajas y desventajas, siendo en muchos casos complementarias, para el caso particular de los productos naturales es necesario un enfoque basado en la estructura del receptor. Esto es consecuencia de que muchos productos naturales presentan esqueletos únicos, provocando que los métodos basados en el ligando no puedan encontrar ninguna similitud entre el producto natural y las moléculas disponibles en la base de datos. Por otro lado, a pesar de la existencia de numerosas metodologías de predicción de blancos moleculares de ambos tipos, su uso resulta dificultoso producto de que en muchas de ellas no se reportan validaciones ni métricas de rendimiento, tanto para cada blanco molecular en particular, así como para el análisis en conjunto de los mismos, provocando que el resultado obtenido sea difícil de interpretar.Esto motivó al desarrollo y evaluación de una metodología basada en la estructura del receptor, llamada Target Fisher. La misma elabora una predicción de afinidad de una dada molécula sobre un blanco molecular evaluando el patrón de interacción con el sitio activo, a partir de una pose generada mediante docking molecular, y luego obtener una clasificación a partir de un modelo entrenado en forma específica para cada blanco utilizando inteligencia artificial.