FUNCIONES DE PUNTUACIÓN ENTRENADAS POR APRENDIZAJE AUTOMATIZADO PARA PREDECIR INHIBIDORES FARMACOLÓGICOS DE PROTEÍNAS

QUIROGA, RODRIGO; VILLAREAL, MARCOS

Congreso; XXVI Jornadas Científicas de la Sociedad de Biología de Córdoba; 2023

Sociedad de Biología de Córdoba

Introducción: El acoplamiento molecular es una simulación computacional utilizada en el diseño de fármacos que implica predecirla pose y la energía de la interacción entre una molécula pequeña y una proteína objetivo. La aplicación de principal interés de estassimulaciones es la realización de cribado virtual, donde se realizan millones de simulaciones con diferentes moléculas orgánicas en labúsqueda de potenciales inhibidores de una proteína de interés. Estas simulaciones constan de dos componentes principales, unafunción de puntuación y un método de búsqueda. Las funciones más ampliamente utilizadas son las funciones de puntuaciónempíricas, que han dado buenos resultados para predecir poses y resultados satisfactorios para predecir energía de interacción. Hastael momento la aplicación de técnicas de aprendizaje automatizado permitió mejorar la capacidad de predecir energías de interacción,pero no han resultado de utilidad para predecir poses óptimas de interacción proteína-ligando. Objetivo: Construir un método deentrenamiento para funciones de puntuación empíricas basado en métodos utilizados en el aprendizaje automatizado, que sea auto-consistente e incorpore la capacidad de reproducir poses similares a las experimentales. Metodología: Escribimos un programa en ellenguaje de programación Julia, que mediante el método de derivadas automáticas permite entrenar los parámetros de una funciónempírica, y donde se incorpora a la función de pérdida la capacidad de predecir poses de interacción similares a las encontradas enestructuras experimentales para complejos proteína-fármaco. A este fin, la función de puntuación resultante de cada iteración deentrenamiento de parámetros es utilizada para generar poses para cada ligando presente en el dataset de entrenamiento, y la diferenciade energía con la pose experimental es incorporada a la función de pérdida. Resultados: Esta metodología permite desarrollarfunciones de puntuación con similares o mejores capacidades de predicción de poses que las funciones empíricas del estado del arteen acoplamiento molecular, pero mejora significativamente la capacidad de predecir energías de interacción. Discusión: Estametodología de desarrollo de funciones de puntuación empíricas podría representar un avance importante en la búsqueda de nuevosfármacos que puedan inhibir funciones proteicas específicas, lo cual permitiría descubrir posibles tratamientos de enfermedades paralas cuales hoy no existen farmacoterapias adecuadas.