EL BLOQUEO DE LA ACCIÓN DE LA HUMANINA MEJORA LA QUIMIOSENSIBILIDAD EN GLIOBLASTOMA EXPERIMENTAL

PEÑA AGUDELO, JORGE A.; PIDRE, MATÍAS LUIS; ASAD, ANTONELA S.; GARCIA FALLIT, MATÍAS; PÉREZ KUPER, MELANIE; NICOLA CANDIA, ALEJANDRO JAVIER; GLIENKE, LEILANE; SAGRIPANTI SOFÍA; MARCHESINI, ABRIL; AMORÓS MORALES, LESLIE C.; VERA, MARIANA B.; GONZALEZ, NAZARENO; VIDELA-RICHARDSON, GUILLERMO A.; SEILICOVICH, ADRIANA; CANDOLFI, MARIANELA

Congreso; XXXV Jornadas multidisciplinarias de Oncología del Instituto de Oncología "Ángel H. Roffo"; 2022

La humanina (HN) es un péptido sintetizadoen la mitocondria con un potente efecto citoprotector en diferentestipos celulares. La HN puede interactuar con las proteínas de lafamilia bcl-2 inhibiendo la vía intrínseca de la apoptosis oliberarse e interactuar con dos receptores de membrana: un receptortrimétrico,o el receptor FPR-2. Ha sido demostrado que la HN protegelos tejidos normales de la quimioterapia, y la administración deanálogos de HNha sido propuesta como enfoque terapéutico paraenfermedades degenerativas. Sin embargo, su rol en la patogenia delcáncer es poco conocido.En nuestro estudio evaluamos sila HNafectala resistencia de las células de glioblastoma (GBM)a laquimioterapia. Dado que la presencia de HN se ha detectado en célulastumorales de diversos orígenes, evaluamos el efecto de laquimioterapia sobre la expresión de HN en líneas celulares de GBMmurinas (GL26) y humanas (U251), así como en cultivos cortosderivados de biopsias de GBM (G02 y G08). Medianteinmunofluorescenciaobservamos que el cisplatino aumentala expresión de HN en todas lascélulas evaluadas.Para analizar el efecto de la HN sobre lacitotoxicidad de la quimioterapia, utilizamos un péptido análogo dehumanina (HNG). Observamos que HNG revierte el efecto citotóxico yantiproliferativo del cisplatinoen células humanas de GBM,restaurando su viabilidad celular, y capacidad clonogénica. Elbloqueo dela interacción de la HN con el receptor FPR-2 utilizandoun antagonista específico (WRW4)limitó la función citoprotectorade la HN, tanto endógena como exógena, en células U251 expuestas acisplatino, efectos evaluados por ensayos de MTT e incorporación deBrdU. Para evaluar el efecto de la HN endógena sobre laquimiosensibilidad de las células de GBM, desarrollamos un vectorbaculoviral que codifica para un shRNAespecífico de HN, con elobjetivo de silenciar su expresión.Estos vectores mostraron unaexcelente eficiencia de transducción en estas células. Observamosque la inhibición de la HN endógena tiene un efecto inhibitoriosobre la viabilidad de las células de GBM y aumenta su sensibilidadal cisplatino.Nuestras observaciones sugieren que laHN favorece la quimiorresistencia en células de GBM y que el bloqueode su acción podría constituir unaestrategia útil para mejorar la respuesta al tratamientoconvencional.p { line-height: 115%; text-align: left; orphans: 2; widows: 2; margin-bottom: 0.25cm; direction: ltr; background: transparent }p.western { so-language: es-AR }a:link { color: #0563c1; text-decoration: underline }