Búsqueda de blancos moleculares de lactonas sesquiterpénicas tripanocidas mediantes docking reverso

TONINO ADESSI, VIVIANA NICOTRA, MANUELA GARCÍA, ANDRÉS BALLESTEROS, JORGE CANTERO, MARGOT PAULINO.

Córdoba

Simposio; XXIII Simposio Nacional de Química Orgánica; 2021

La enfermedad de Chagas, causada por el protozoario flagelado Trypanosoma cruzi es una de las enfermedades parasitarias más extendidas en el mundo. A pesar de los continuos esfuerzos de investigación científica, las terapias actuales para combatir la infección parasitaria están lejos de ser óptimasa. Se ha demostrado la actividad tripanocida de las Lactonas Sesquiterpenicas (LSs), tanto in vivo como in vitrob, lo que las convierte en lideres prometedores en el diseño de nuevos agentes terapéuticos. Una característica importante de este grupo de metabolitos secundarios es la existencia del resto de α-metilen-γ-lactona al que se le atribuye parte de los efectos biológicos y la citotoxicidadc.En base a la actividad tripanocida observada para las SLs aisladas de Ambrosia tenuifolia (Figura 1), resultó de interés determinar las posibles dianas moleculares de éstos compuestos para optimizar el diseño de nuevos inhibidores más activos y menos tóxicos. Para ello, existen herramientas bioinformáticas capaces de determinar las interacciones de los ligandos con las posibles dianas. Un estudio a realizar cuando no se conoce la macromolécula objetivo, es el Docking o Anclaje Reverso (Figura 2), donde el ligando se analiza para determinar su complementariedad de unión frente a una serie de dianas macromolecularesd. Utilizando el servidor Pharmapper, se realizó Anclaje Reverso y se encontró como posible blanco a la macromolécula Tripanotion Reductasa (TR) de Crithidia fasciculata, que posee una proteína homologa en el parasito T.cruzi con un 81 % de similitud. Luego se procedió a realizar estudios de anclaje molecular convencional (docking) con la TR de T.cruzi, siendo el compuesto paulitina uno de los ligandos mejor anclado en el sitio activo. Para completar los estudios bioinformáticos también se realizaron dinámicas moleculares y el cálculo de energía mediante el método MMPBSA. Aún queda por definir si estos compuestos pueden ser multidiana e interactuar con otros blancos moleculares, pero se puede predecir una buena interacción con la proteína TR y una posible inhibición por adición de Michael con los tioles catalíticos.