Withanólidos Espiránicos antiproliferativos y quimiopreventivos

MANUELA E. GARCIA; VIVIANA E. NICOTRA; JOHN PEZZUTO; RICHARD VAN BREEMEN; JOSE MANUEL PADRÓN; ANA ESTEVEZ- BRAUN

Mar del Plata

Simposio; XIX Simposio Nacional de Química Orgánica; 2013

Sociedad Argentina de Química Orgánica

WITHANÓLIDOS ESPIRÁNICOS ANTIPROLIFERATIVOS Y QUIMIOPREVENTIVOS Manuela E. García,a Viviana E. Nicotra,a John Pezzuto,b Richard B. Van Breemen,c José M. Padrónd y Ana Estévez-Braun.d a IMBIV-CONICET, Depto. de Química Orgánica, Fac. de Cs. Químicas, Univ. Nacional de Córdoba, Córdoba, 5000, Argentina, b Facultad de Farmacia, Universidad de Hawaii, Hilo, Hawaii, 96720, Estados Unidos, c Departmento de Química Medicinal y Farmacognosia, Universidad de Illinois, Chicago, 60612, Estados Unidos, d Instituto Universitario de Bio-Orgánica ?Antonio González? (IUBO-AG), La Laguna, España. manuelagarcia@fcq.unc.edu.ar Withanólidos, antiproliferativo, quinona reductasa. El uso de agentes químicos que destruyen las células cancerosas constituye la gran esperanza en el tratamiento del cáncer desde hace décadas. Otra de las estrategias frente a la enfermedad consiste en la prevención, retraso o reversión de la misma por la ingestión de agentes capaces de modular el proceso de la carcinogénesis.1 Con el objeto de continuar en esta línea de trabajo, se revisó el contenido químico de la especie Jaborosa runcinata. El estudio fitoquímico de la especie dio lugar al aislamiento de una serie de 5 withanólidos (w.) espiránicos en C-23 previamente reportados, además de 2 w. nuevos. El metabolito jaborosalactona 5 (J5) fue aislado en cantidad apreciable y está relacionado estructuralmente con la Jaborosalactona P,2 un prometedor inductor de la enzima quinona-reductasa (QR) in vitro e incluso in vivo. La QR forma parte de un grupo de enzimas detoxificantes de la fase II, encargadas de convertir los metabolitos electrofílicos capaces de dañar al ADN en productos menos tóxicos y más fácilmente excretables. En vista de los antecedentes mencionados y de la presencia de diversos grupos funcionales en la molécula, se planteó como objetivo la derivatización de J5. Se sintetizaron 20 derivados semisintéticos, que junto a los compuestos naturales aislados, fueron evaluados como antiproliferativos frente a líneas tumorales humanas y como quimiopreventivos frente a QR. Los resultados obtenidos se encuentran en concordancia con relaciones estructura-actividad planteadas anteriormente3 y además sugieren que la actividad antiproliferativa aumenta debido a la presencia de residuos aromáticos o halogenados en la cadena lateral (C-21). En cuanto a la inducción de QR, los compuestos más activos poseen un sistema 1-oxo-2,5-dien en los anillos A/B y respecto a la cadena lateral, la presencia de funciones oxigenadas en C-21, contribuye positivamente a la actividad inductora. Asimismo, se ha comprobado que en todos los compuestos ensayados activos, el mecanismo inductor se basa en la alquilación de la proteína Keap1, modulando la vía de señalización Keap1-Nrf2, y activando elementos de respuesta antioxidante (ARE), entre ellos la expresión del gen de la QR. Referencias: 1- Hong, W.; Sporn, M. Science. 1997, 278, 1073-1077. 2- Su, B.; Gu, J.; Kang, Y.; Park, E; Pezzuto, J.; Kinghorn, A. Mini-Reviews in Organic Chemistry. 2004, 1, 115-123. 3- Machin, R.; Veleiro, A.; Nicotra, V.; Oberti, J.; Padrón, J. J. Nat. Prod. 2010, 73, 966?968.