Diversificación del extracto de Ambrosia tenuifolia: biofraccionamiento en busca de lactonas sesquiterpénicas con actividad antiglioblastoma

TONINO ADESSI; PAULA WAGNER; FABRICIO BISOGNO; VIVIANA NICOTRA; MARIO GUIDO; MANUELA GARCÍA

Rosario

Simposio; XXIV Simposio Nacional de Química Orgánica; 2023

Sociedad Argentina de Investigación en Química Orgánica

Los productos naturales (PN) representan una fuente insuperable de estructuras líderes en el descubrimiento de fármacos1. Sin embargo, en ocasiones, estas moléculas escapan a parámetros relacionados con la química medicinal, como la regla de 5, lo que en algunos casos dificulta su optimización debido a su complejidad estructural. A pesar de estos desafíos, la maquinaria biosintética del organismo productor ofrece una herramienta importante para la modificación de productos naturales complejos, lo que conduce a la creación de análogos inalcanzables mediante semisíntesis química o síntesis total.Mediante la combinación de la química de PN y la síntesis orientada a la diversidad, se propone un enfoque de extractos enriquecidos en diversidad estructural, dando lugar a Productos Naturales “No Naturales”2 sintetizados mediante reacciones químicas que remodelan la estructura molecular en extractos vegetales3.En este trabajo, se aplicó esta metodología de ingeniería de extractos ricos en lactonas sesquiterpénicas (LSs) de la especie Ambrosia tenuifolia (familia Asteraceae) utilizando medio ácido para modificar los esqueletos moleculares. Luego, se siguió un enfoque de fraccionamiento bioguiado sobre el extracto químicamente modificado para obtener los compuestos responsables de la actividad biológica. En este trabajo, se observó marcada actividad de algunas fracciones y de algunos compuestos puros (PN y derivados químicos). Como resultado, se obtuvieron compuestos similares a LSs, algunos con esqueletos moleculares novedosos, con posibles aplicaciones como agentes quimioterapéuticos contra las células de glioblastoma humano T98G4. Con los mejores candidatos, se llevaron a cabo ensayos para evaluar la modulación del reloj circadiano intrínseco tumoral sobre el metabolismo celular capaces de promover efectos citotóxicos en las células cancerosas. Por último, se utilizaron herramientas de bioinformática para proporcionar información cualitativa y cuantitativa sobre las propiedades fisicoquímicas, el espacio químico y la similitud estructural de la biblioteca de LSs obtenida.